コンテンツ
- なぜ癌のリスクが高いのですか？
- リスクはどれくらいですか？
- 関与しているコアがんは何ですか？
- Li-Fraumeni症候群はどのように定義されていますか？
- がんの管理
- スクリーニングと監視
- 乳がんリスクへの取り組み
- その他のがんリスクへの取り組み
- スクリーニングと監視の他の形態
この症候群は、多種多様ながん、特に肉腫を人生の早い段階で発症したいくつかの家族で最初に認識されました。さらに、家族は一生の間に複数の、新しい、そして異なる癌を発症する可能性が高いように見えました。フレデリック・リーとジョセフ・フラウメニ・ジュニアは、1969年にこれらの発見について最初に報告した医師であり、それがLFSの名前の由来です。
なぜ癌のリスクが高いのですか？
Li-Fraumeni症候群の人々は、TP53と呼ばれる重要な遺伝子の生殖細胞変異として知られているものを受け継いでいるため、癌のリスクが高くなります。
生殖細胞変異は、影響を受けた個人の両親の生殖細胞系列で発生した遺伝的変化です。つまり、卵巣や精巣の卵子や精子の細胞で最初に変異が発生します。これらの細胞の突然変異は、受精時に卵子と精子が出会って接合体を形成するときに子孫に直接渡すことができる唯一の種類の突然変異です。したがって、生殖細胞変異は、新しい子孫の体のすべての細胞に影響を与えます。対照的に、体細胞変異は、ある時点で個人のどこかに発生します 後 構想、またはずっと後に、それらは体内の可変数の細胞に影響を与えます。
LFS家系の主要な生殖細胞変異は、TP53遺伝子の機能に影響を与えるものです。癌研究の世界では、TP53遺伝子は非常に重要であり、「ゲノムの守護者」と呼ばれています。
TP53 腫瘍抑制遺伝子です。つまり、がんへの経路の一段階から細胞を保護する遺伝子です。この遺伝子が意図したとおりに機能しないように変異したり、その機能が大幅に低下したりすると、細胞は癌に進行し、他の遺伝的変化と組み合わさることがよくあります。のテストTP53 生殖細胞変異は、p53とLFSの関連が確認された1990年に初めて開発されました。それ以来、250近くの突然変異がTP53 遺伝子が検出されました。
別の遺伝子であるhCHK2の変異もLFSに関連しているが、その意義は不明である。 hCHK2遺伝子は、DNA損傷に反応して活性化される腫瘍抑制遺伝子です。少数の家族だけがこの突然変異を持っています、そして、影響を受けたそれらは、TP53突然変異を持つそれらと同様の範囲の悪性腫瘍を持っています。
リスクはどれくらいですか？
概して、LFSの人は、40歳までに50％の確率で癌を発症し、60歳までに90％の確率で癌を発症すると推定されています。LFSの場合、個人のリスクは、男性か女性かに一部依存しますが、女性は一般に男性よりもリスクが高くなります。
50歳のLFSの男性と女性の癌の生涯リスクを見ると、癌を発症するリスクは次のように分類されます。女性は93％、男性は68％です。彼らが癌を発症する場合、女性はまた、より早い年齢で癌を発症する傾向があります：男性の40歳に対して、平均して29歳。
Mai氏らの研究によると、女性のリスクが高いのは主に早期発症の乳がんによるものです。これらの研究者たちはまた、TP53変異が陽性であると診断された女性の中で、乳がんが群を抜いて最も一般的な悪性腫瘍であることを発見しました。乳がんの累積発生率は60歳までに約85％でした。同じ研究で、乳がんリスクは女性の20代に大幅に増加し、20歳からの乳がん検診はLFSの女性にとって良い習慣であることを確認しています。
TP53変異のこのリスクレベルは、BRCA1およびBRCA2に生殖細胞変異がある女性に見られるものと同等です。これらの遺伝子は、BRCA1 / 2変異の遺伝子検査と予防的乳房切除術（アンジェリーナジョリーなどの著名人による）に関する人気のある報告により注目を集めました。
関与しているコアがんは何ですか？
どのような癌も、いつでもどの個人でも発生する可能性があります。ただし、LFSの患者さんは、次のようないくつかの「コア」な種類のがんの早期診断と生涯リスクが高いことが知られています。
- 骨肉腫-骨から発生する最も一般的なタイプの癌
- 軟部肉腫-脂肪、筋肉、神経、線維組織、血管、深部皮膚組織などの特定の組織から発生するがんの一種
- 早期発症乳がん
- 脳腫瘍
- 白血病-造血細胞の癌
- 副腎皮質がん-副腎の外層である副腎皮質のがん。副腎は腎臓の上にあり、さまざまなホルモン機能に重要な役割を果たしています。
Kleihuesによる1997年の研究で、LFSで最も一般的に特定された肉腫は骨肉腫で、症例の12.6％に相当し、次に脳腫瘍（12％）と軟部組織肉腫（11.6％）が続きました。軟部肉腫のうち、横紋筋肉腫（RMS）が最も頻繁に特定されます。報告された他の頻度の低い肉腫には、線維肉腫（これはもはや真の実体とは見なされない）、非定型線維黄色腫、平滑筋肉腫、眼窩脂肪肉腫、紡錘細胞肉腫、および未分化多形性肉腫が含まれます。血液腫瘍、または血液癌（急性リンパ芽球性白血病およびホジキンリンパ腫など）および副腎皮質癌は、それぞれ4.2および3.6％の頻度で発生しました。
LFSに典型的な遺伝子変異をもつ家族がより多く同定されているので、より多くの癌が関係しているとされています。
LFSのがんスペクトラムは、黒色腫、肺、胃腸管、甲状腺、卵巣、およびその他のがんを含むように拡大しています。
従来の評価に基づくと、軟部肉腫と脳がんの発症リスクは小児期に最も高いようですが、骨肉腫のリスクは青年期に最も高く、女性の乳がんのリスクは20歳前後で大幅に増加し、高齢者にも継続します成人。ただし、これらの統計は、癌素因遺伝子の検査の実践が進化しているため、変更される可能性があります。
Li-Fraumeni症候群はどのように定義されていますか？
この症候群にはさまざまな基準と定義があります。他のものより包括的なものもあります。クラシックLFSは、45歳までに肉腫の診断を必要とするため、最も限定的な定義です。一方、チョムプレット基準などの後続の定義は、腫瘍の種類や診断時の年齢に関する科学的知識の進化に影響を与えようとしました。
クラシックLFS基準：
- 45歳以前に肉腫（筋肉/骨格/関節/脂肪由来の細胞を含むがんの種類）と診断されている そして
- 45歳以前にがんと診断された一親等近親（親、兄弟、子供） そして
- 45歳以前に診断されたがんまたは任意の年齢で診断された肉腫を伴う別の第1度または第2度近親者（叔母、叔父などを含む）。
Li-Fraumeniのような（LFL）基準：
- LFL基準は、他の種類のがんを含み、45歳以降に診断された一部の近親者を含むように、より広いネットをキャストします。
- バーチの定義：45歳以前に診断された小児がんまたは肉腫、脳腫瘍、副腎皮質がんと診断された そして すべての年齢の典型的なLi-Fraumeni癌（肉腫、乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、または白血病）を持つ1次または2次の近親者 そして 60歳以前のがんの第1度または第2度の近親者。
- ウナギの定義：年齢に関係なく、Li-Fraumeni関連の悪性腫瘍（肉腫、乳がん、脳腫瘍、白血病、副腎皮質腫瘍、黒色腫、前立腺がん、膵臓がん）の1度または2度近親者が2人います。
Chompret基準：
- Li-Fraumeni腫瘍スペクトルに属する腫瘍（軟部肉腫、骨肉腫、閉経前乳癌、脳腫瘍、副腎皮質癌、白血病、または気管支肺胞肺癌）が46歳未満の場合そして56歳以前のLi-Fraumeni腫瘍（乳がんの場合は乳がんを除く）または複数の腫瘍を伴う少なくとも1人の第1または第2度近親者または
- 複数の腫瘍（複数の乳房腫瘍を除く）があり、そのうち2つはLi-Fraumeni腫瘍スペクトルに属し、最初の腫瘍は46歳以前に発生したまたは
- 家族歴に関係なく、副腎皮質がんまたは脈絡叢腫瘍と診断された。
シュナイダーとその同僚によるLFSのレビューによると、臨床的に（つまり、上記のような定義を使用して）診断された個人の少なくとも70％に、TP53腫瘍抑制遺伝子に特定可能な有害な生殖細胞変異があります。
がんの管理
LFSのある人ががんを発症した場合は、乳がんを除いた通常のがん治療が推奨されます。乳がんでは、2番目の乳がんのリスクを軽減し、放射線療法を回避するために乳腺腫瘤摘出術ではなく乳房切除術が推奨されます。
LFSの人は、二次放射線誘発性悪性腫瘍のリスクを制限するために、可能な限り放射線療法を避けることをお勧めします。しかしながら、放射線が所定の悪性腫瘍からの生存の可能性を改善するために医学的に必要であると考えられる場合、それは治療する医師と患者の裁量で使用されるかもしれません。
スクリーニングと監視
FLSの家族をどのようにスクリーニングし、ケアするかについてコンセンサスを形成するよう専門家に求める声が高まっています。残念ながら、科学は急速に進化していますが、そのようなコンセンサスはまだすべての分野で存在していません。
有害な頻度 TP53 一般集団の突然変異は不明であり、FLSの真の頻度は不明です。見積もりは5,000分の1と20,000分の1の間で異なります。より多くの家族がTP53テストを受けるにつれて、LFSの真の有病率はより明確になるかもしれません。
乳がんリスクへの取り組み
米国では、National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインにより、20〜29歳の乳房MRIと30〜75歳のMRIおよびマンモグラフィが推奨されています。オーストラリアでは、国のガイドラインにより、両側乳房切除術の提供が推奨されています。それ以外の場合は、20〜50年間の年間乳房MRIが推奨されます。 Schonらは、リスクの低減した両側乳房切除術または乳房スクリーニングの選択肢を、TP53 遺伝子。
NCCNの推奨事項
20年後に乳がんリスクが大幅に増加するという所見に基づいて、推奨は20歳から両側乳房切除術を考慮する必要があることを含んでいます。年間乳がんリスクはおよそ40〜45歳でピークに達し、その後減少します。 60歳以上の女性の利益になる可能性は低くなります。
- 18歳から始まる乳房の意識。定期的かつ一貫した乳房自己検査を行います。
- 20歳から始まる6〜12か月ごとの乳房検査
- 20〜29歳、対照的な乳房MRIスクリーニング
- 30〜75歳、トモシンセシスを考慮したコントラストとマンモグラムを伴う乳房MRIスクリーニング
- 年齢が75歳を超える場合、管理は個別に検討する必要があります。
- 乳がんの治療を受け、両側乳房切除術を受けたことがないTP53変異のある女性の場合、上記のように、毎年の乳房MRIとマンモグラムによるスクリーニングを継続する必要があります。
- リスク低減乳房切除術の選択肢について議論するときは、保護の程度、年齢別のがんリスクの程度、再建の選択肢、および他のがんの競合リスクについての助言が必要です。リスク低減乳房切除術を受けることの心理社会的、社会的、および生活の質の側面は、そのような議論に含まれるべきです。
その他のがんリスクへの取り組み
NCCNの推奨事項
- 6〜12か月ごとのまれながんと生存者の二次性悪性腫瘍の疑いの高い指標を伴う神経学的検査を含む包括的な身体検査。
- 結腸内視鏡検査および上部内視鏡検査は、家族で最も早く知られている結腸癌の25歳または5年前のいずれか早い方から始まり、2〜5年ごとに始まります。
- 18年から始まる毎年の皮膚科検査。
- 年次全身MRI
- 年1回の脳MRIは、全身MRIの一部として、または個別の検査として実行されます。
スクリーニングと監視の他の形態
15人のうち3人で腫瘍を検出したLFSの成人を対象とした陽電子放出断層撮影（FDG-PET）/ CTスキャンのパイロット試験が行われました。これらのPET-CTスキャンは、特定の腫瘍を見つけるのに優れていますが、行われるたびに放射線被ばくも増加するため、このスキャン方法は中止され、成人の全身MRIに移行しましたTP53 有害な亜種。
いくつかの研究グループは、迅速な全身MRI、脳MRI、腹部超音波検査、および副腎皮質機能の臨床検査を含む集中的なスクリーニングプログラムの使用を開始しました。この種の監視プログラムは、症状が現れる前に腫瘍を検出することでLFS患者の生存率を向上させる可能性がありますが、この種のレジメンがLFSの成人と子供に有効であることを示すには、さらに研究が必要です。
LFSの個人は、がんの監視に対する彼らの態度について尋ねられており、ほとんどの人は、腫瘍を早期に検出するための監視の価値を信じているようです。彼らはまた、定期的な監視プログラムへの参加に関連するコントロール感と安心感を報告しました
TP53変異について子供をテストする
LFSの特徴的な変異について子供と青年をテストすることは可能ですが、証明された監視または予防戦略の欠如を含む、そうすることの潜在的なリスク、利点、および制限、ならびに非難と差別に関する懸念が懸念されています。
18歳未満の個人をテストすることをお勧めしますTP53 病原性多様体は、テスト前とテスト後の両方の情報とカウンセリングを提供するプログラム内で実行されます。
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