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HIVワクチン開発の歴史は数多くの挫折と失望によって特徴づけられており、それぞれの「画期的な」進歩は、克服すべきさらに多くの課題とハードルを示しています。多くの場合、研究者が1歩前進するために、予期しない障害が1つ、さらには2つのステップで彼らを後退させます。いくつかの点で、実行可能なワクチン候補をまだ見ていなければ、それは公正な評価です。一方、科学者は実際、近年、飛躍的な進歩を遂げ、HIV感染の複雑なダイナミクスとそのような感染に対する身体の反応について、より深い洞察を得ています。そのため、これらの進歩が刺激的であり、ワクチンが今後15年以内に可能になると信じている人々もいます（そのうち、ノーベル賞受賞者とHIVの共同発見者であるフランソワーズバレシヌシ）。
そのようなワクチンが手頃な価格で、安全で、投与しやすく、世界中の人々に配布できるかどうかは、まだ不明です。しかし、私たちが確かに知っていることは、そのような候補者が概念実証段階を超えて移動する場合、いくつかの主要な障壁を解決する必要があるということです。
HIVがワクチン開発を妨げる方法
最も基本的な見地から、HIVワクチンを開発する努力は、ウイルス自体の遺伝的多様性によって妨げられてきました。 HIVの複製サイクルは高速（24時間強）であるだけでなく、頻繁にエラーが発生しやすく、ウイルスが人から人へと感染するときに、それ自体の変異したコピーが新しい株に再結合します。従来のワクチンでは限られた数のウイルス株しか防御できない場合、60を超える優性株と多数の組換え株を根絶できる単一のワクチンを開発することは、さらにグローバルレベルでさらに困難になります。
第2に、HIVとの闘いには免疫システムからの強力な対応が必要です。従来、CD4 T細胞と呼ばれる特殊化した白血球は、キラー細胞に感染部位に信号を送ることで反応を開始します。皮肉なことに、これらはまさにHIVが感染の標的とする細胞です。そうすることで、HIVはCD4集団が体系的に枯渇したときに体が自己防衛する能力を奪い、免疫力の消耗と呼ばれる防御の最終的な破壊をもたらします。
最後に、HIVの撲滅は、ウイルスが体の免疫防御から身を隠す能力によって妨げられています。感染後まもなく、他のHIVが血流を自由に循環している間、ウイルスのサブセット（プロウイルスと呼ばれる）は、隠れた細胞保護区（潜伏リザーバーと呼ばれる）に埋め込まれます。これらの細胞内に入ると、HIVは検出から保護されます。
宿主細胞に感染して殺す代わりに、潜在的なHIVは遺伝物質を無傷のままにして宿主と一緒に分裂します。これは、循環している無料のHIVが殺されたとしても、「隠れた」HIVが反応して新たに感染を開始する可能性があることを意味します。
克服する障壁
これらの障害を克服するには多面的な戦略が必要であり、単一のアプローチでは滅菌ワクチンの開発に必要な目標を達成する可能性が低いことが近年明らかになりました。
したがって、この戦略の主要なコンポーネントは、以下に対処する必要があります。
- 多数の遺伝的HIV株を中和する方法
- 保護に必要な適切な免疫応答を誘発する方法
- 免疫システムの完全性を維持する方法
- 潜伏ウイルスを除去して殺す方法
これらの提案された戦略の多くは進歩しており、有効性と成功のレベルはさまざまですが、おおよそ次のように定義できます。
広く中和する抗体を刺激する
HIVと共に生きる人々の中に、HIVへの自然な耐性があると思われるエリートコントローラー（EC）として知られる個人のサブセットがあります。近年、科学者たちは、この自然で保護的な反応をもたらすと信じている特定の遺伝子変異を特定し始めました。その中には、広く中和する抗体（またはbNAb）として知られる特殊な防御タンパク質のサブセットがあります。
抗体は特定の病気の原因となる病原体（病原体）から体を守ります。ほとんどは広く中和されていない抗体であり、1つまたはいくつかの病原体タイプのみを殺します。
最近発見された一部のbNAbは、広範囲のHIVバリアント（場合によっては最大95％）を殺す能力を持っているため、ウイルスの感染および拡散能力が制限されます。
今日まで、科学者は、bNAb応答が防御的であると考えられるレベルに誘導するための効果的な手段をまだ特定しておらず、そのような応答が発生するまでに数ヶ月または数年かかる可能性が高いと考えられています。さらに問題を複雑にしているのは、これらのbNAbの刺激が有害であるかどうかはまだわかっていないということです。これらのbNAbが身体自身の細胞に対して作用し、有益な治療が無効になるかどうかはわかりません。
それが言われていると、HIV感染が確立されている人々へのbNAbの直接接種に多くの焦点が置かれています。 3BNC117として知られているそのようなbNAbの1つは、新しい細胞の感染をブロックするだけでなく、HIV感染細胞も取り除くように見えます。そのようなアプローチは、いつかウイルスに既に感染している人々のための治療への代替的または補完的なアプローチを可能にするかもしれません。
免疫の完全性の回復
科学者がbnAbの産生を効果的に誘導できたとしても、強力な免疫応答が必要になる可能性があります。 HIV自体が「ヘルパー」CD4 T細胞を積極的に殺すことによって免疫不全を引き起こすため、これは大きな課題と考えられています。
さらに、いわゆる「キラー」CD8 T細胞とHIVとを闘う体の能力は、体が免疫力の消耗と呼ばれる状態を経験するにつれて、時間の経過とともに徐々に弱まります。慢性感染の間、免疫系は常に過剰に刺激されない（自己免疫疾患を引き起こす）または過小刺激されない（病原体が妨げられずに広がることを可能にする）ことを確実にするためにそれ自体を常に調節します。
特に長期のHIV感染時には、CD4細胞が次第に一掃され、体が病原体を特定できなくなるため、活性化が低下する可能性があります（癌患者と同様の状況）。これが発生すると、免疫システムが誤って適切な応答に「ブレーキをかける」ため、防御システムの能力が低下します。
エモリー大学の科学者は、クローン抗体の使用法を調査し始めました。 イピリムマブ「ブレーキを解除」し、CD8 T細胞の生産を活性化できる可能性があります。
熱狂的に受け取られた研究の1つは、現在霊長類の裁判であり、SIV（霊長類バージョンのHIV）の無病フラグメントが挿入されたCMVと呼ばれる一般的なヘルペスウイルスの無効化された「シェル」の使用を伴います。 。対象に遺伝的に改変されたCMVを接種すると、身体は「模擬」感染に反応し、SIVであると信じるものを撃退するためにCD8 T細胞産生を加速しました。
CMVモデルを特に説得力のあるものにしているのは、ヘルペスウイルスが風邪ウイルスのように体から排除されず、繰り返し複製され続けるという事実です。これが長期的な免疫保護を与えるかどうかはまだ決定されていませんが、説得力のある概念実証を提供します。
潜伏HIVを蹴って殺す
HIVワクチン開発の最大の障害の1つは、ウイルスが潜伏リザーバーを確立して免疫検出を回避できる速度です。これは、肛門性交の場合、感染部位からリンパ節にすばやく移動する場合、最長4日、他のタイプの性的または非性的伝達では最長4日かかると考えられています。
今日まで、これらのリザーバーがどれほど広大であるか、また感染が解消されたと信じられている人々にウイルスのリバウンド（つまり、ウイルスの復帰）を引き起こす可能性があるかどうかは、完全にはわかりません。
研究の最も積極的な側面の一部には、いわゆる「キックキル」戦略が含まれ、潜在的なHIVを非表示から「キック」することができる刺激剤を使用することで、二次的なエージェントまたは戦略が新たに露出したウイルスを「キル」できるようにします。
この点で、科学者は、てんかんや気分障害の治療に伝統的に使用されているHDAC阻害剤と呼ばれる薬を使用して、ある程度の成功を収めてきました。研究により、新しいHDAC薬剤は休眠ウイルスを「覚醒」させることができることが示されていますが、リザーバーをクリアしたり、サイズを縮小したりすることはできませんでした。現在、HDACと他の新しい薬剤（PEP005を含む、ある種の太陽関連の皮膚がんの治療に使用される）の併用が期待されています。
しかし、さらに問題なのは、HDAC阻害剤が毒性と免疫応答の抑制を引き起こす可能性があるという事実です。その結果、科学者たちは、TLAアゴニストと呼ばれる薬物のクラスも調べています。TLAアゴニストは、ウイルスを隠蔽するのではなく、免疫反応を促進することができるようです。初期の霊長類研究は有望であり、潜在的なリザーバーの測定可能な減少だけでなく、CD8「キラー」細胞活性化の有意な増加を伴います。