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PIK3CA遺伝子変異は、いくつかの乳がん（および他のがん）に見られる遺伝的変化であり、腫瘍の成長を促進すると考えられています。この遺伝子によって生成されるタンパク質であるPIK3（ホスホイノシチド3-キナーゼ）は、転移性乳がんの成長を止めることを期待して広く研究されているシグナル伝達経路の一部です。 PIK3CA遺伝子変異は乳がんによく見られ、腫瘍のおよそ30％から40％に発生し、最も一般的にはエストロゲン受容体陽性乳がんに見られます。変異は、がんの発症、進行、およびHER2陽性乳がんの患者におけるHER2標的療法や化学療法を含むいくつかの治療に対する耐性において重要であると思われます。この変異は過去には予後不良と関連すると考えられていましたが、少なくとも診断後最初の10年間は、ホルモン受容体陽性乳がんの予後が良好であることを示している可能性があります。
2019年に、PIK3CA変異が陽性であると診断されたホルモン受容体陽性転移性乳がんの閉経後の女性と男性に対して、薬剤のPiqray（アルペリシブ）が承認されました。この設定で使用すると、PiqrayとFaslodex（フルベストラント）の組み合わせにより、ホルモン療法で進歩した人の無増悪生存期間がほぼ倍増しました。
PIK3突然変異
がん細胞の遺伝的変化（ゲノムの変化）を理解することは、がんがどのように成長して広がるのかを研究者がよりよく理解するのに役立つだけでなく、腫瘍の成長を制御できる薬剤の標的を提供するかもしれません。
癌細胞は、正常な細胞における一連の突然変異または他の遺伝的変化が、チェックされないで成長する細胞につながるときに発生します。すべての変異が癌において重要であるとは限りません。
PIK3変異が考慮されます "ドライバーの変異、」遺伝子変化によって生成されたタンパク質 ドライブ 細胞の成長。
癌細胞の遺伝的変化は、細胞が死を回避し（アポトーシス）、その代謝を変化させ、身体の別の部分に移動して移動する（転移する）能力を高めることもできます。
癌の増殖に関与するいくつかのシグナル伝達経路に精通している人にとって、PIK3CAはP13K / AKT / mTOR経路にあり、細胞増殖のさまざまなプロセスに関与する経路です。
がん細胞と正常細胞
PIK3CA変異に関連する状態とがん
遺伝子検査を利用して、 素因 がんに、遺伝子変異を語る 成長 癌のは非常に混乱することができます。これは、これらの変異を2つのカテゴリに分類することで理解しやすくなります。
- 生殖系列（継承）変異：生殖細胞変異は、受胎時（遺伝的）から存在し、体内のすべての細胞に見られる遺伝的変化です。これらの変異はがんのリスクを高める可能性がありますが、通常はがんの治療の対象にはなりません。 BRCA変異は生殖細胞変異の例です。ほとんどの生殖細胞変異（BRCA遺伝子の変異など）は、腫瘍抑制遺伝子（損傷したDNAを修復するために機能するタンパク質をコードする遺伝子など）または修復できない細胞を排除して修復できない細胞で発生しますがん細胞へと発達する。
- 体細胞性（後天性）変異：PIK3CA変異などの変異は、体細胞変異と見なされ、細胞が癌細胞になる過程で獲得されます。それらは、癌に冒された組織または臓器にのみ見られ、体の他の細胞には見られません。それらは遺伝性とは見なされず、母親または父親から子供に渡すことはできません。これらの変異を標的とする薬物（標的療法）が利用可能な場合、その変異は「標的可能な」（治療可能な）変異または遺伝的変化と呼ばれます。
多くの乳がんで役割を果たすことに加えて、PIK3CA変異は他の12種類のがん、特に子宮がん、膀胱がん、結腸がん、および頭頸部がんで認められています。
体細胞PIK3CA変異が初期発生（胚発生）で発生すると、組織の異常増殖を特徴とする多くのまれな疾患につながる可能性があります。突然変異のタイミングは異常増殖障害のタイプに影響を与えます。軽度または重度の障害で、指の肥大から脚の肥大、大血管の巨大な肥大までさまざまです。
驚くべきことに、これらの異常増殖疾患のある人の癌の発生率は増加していません。 PIK3CA変異は、脂漏性角化症などの一部の良性皮膚疾患でも認められています。
遺伝性（生殖細胞系）と後天性（体細胞性）の遺伝子変異歴史
PIK3CA遺伝子によってコードされる酵素であるホスホイノシチド3-キナーゼ（P13K）は、1988年に細胞増殖のシグナルトランスデューサーとして最初に発見され、2004年に固形がんで最初に発見されました。それ以来、P13K / AKTシグナル伝達の過剰活性化は多くの癌における一般的な「ドライバー」遺伝子変化であると指摘されています。
転移性乳がんの治療のためにP13Kを標的とするさまざまな薬物療法が研究されてきましたが、この酵素の特定のサブユニット（アルファサブユニット）を標的とする薬物療法が一部の転移性患者に効果的であることが最近までわかりませんでした乳がんですが、妥当な毒性があります。
内分泌療法が進展した転移性乳がんの閉経後の女性と男性に対して、2019年5月にPiqray（アルペリシブ）が承認されました。
乳がんにおけるPIK3CA変異の役割
乳がんにおけるPIK3CA変異について議論する際、この変異は他の遺伝的変化（HER2など）と共存できることに注意することが重要です。
PIK3CA変異が乳癌で役割を果たすと考えられているいくつかの方法は次のとおりです。
- 乳がんの発症：PIK3CA変異は発癌、または最初に発生する癌のプロセスに重要な役割を果たすようです。これは、ステージ0の乳がんまたはDCIS（非浸潤性乳管がん）でPIK3CA変異が高頻度に見られるという事実によって裏付けられています。
- 細胞死の回避：PIK3CA変異は、プログラムされた細胞死（アポトーシス）を回避する乳癌細胞の能力に関連すると考えられています。
- 広がる能力：PIK3CA変異（生成されたタンパク質）は、がん細胞が自由になり、他の領域に移動する（転移）能力を高める可能性があります。
- 治療抵抗：PIK3CA変異は、乳がんのホルモン療法に対する耐性（内分泌耐性）、標的療法に対する耐性（特にHER2標的療法）、および一部の化学療法薬に対する耐性に関連している可能性があります。
有病率とホットスポット
乳がん全体におけるPIK3CA変異の有病率は、いくつかの研究で推定されています。 2018年の研究では、突然変異は組織生検の34.1％から41.1％、液体生検の27.5％から43.3％で検出されました。個々の乳房腫瘍がPIK3CA突然変異を運ぶ可能性は、受容体の状態によって異なりますがん。
突然変異の約80％は、遺伝子の3つの「ホットスポット」で発生します：H1047R、E545K、およびE542K。
初期乳がんの特徴
に発表された2018年のレビューによると、初期乳がんのPIK3CA変異に関連するいくつかの特徴がありますジャーナルの臨床腫瘍学。
- 受容体の状態：PIK3CA変異は、エストロゲン受容体陽性（ER +）の腫瘍でより頻繁に見られ、HER2陽性（HER +）の腫瘍ではあまり見られません。この研究では、PIK3CA変異は、ER + / HER2-腫瘍の37％、HER2 +腫瘍の22％、およびER- / HER2-腫瘍の18％で見つかりました。
- 診断時の年齢：PIK3CA変異を有する腫瘍のある人の年齢は、わずかに高齢です（61歳対58.4歳）。
- 腫瘍グレード：PIK3CA変異を持つ乳房腫瘍は、変異のない乳房腫瘍よりも侵攻性が低い（腫瘍の悪性度が低い）傾向があります。
- 腫瘍サイズ：PIK3CA変異がある腫瘍は、変異がない腫瘍よりも小さいサイズで診断される傾向があります。
- 予後：PIK3CA変異を有する乳がんの人々は、特に診断後の最初の5年間のフォローアップの初期に無病生存率が優れていることがわかりましたが、これは全体の生存率には当てはまりませんでした。言い換えると、PIK3CA変異は、診断後の早い段階で（特にキナーゼドメインH1047Rで）より良い予後と関連しているように見えますが、少なくとも現在のデータでは、長期予後に大きな影響があるとは思われません。乳がん。これは再発のタイミングに関連している可能性があり、PIK3CA変異が陽性の転移性乳癌患者の治療に薬物療法が利用できるようになったため、現在は変化する可能性があります。
- 再発のタイミング（早い対遅い）：PIK3CA変異は、エストロゲン受容体陽性の乳がんの患者さんに多く見られますが、この状況では乳がんの再発が再発することがあり（場合によっては数十年前になることもあります）、より一般的であることがわかっています。最近の証拠によれば、ホルモン陽性乳がんは、実際には診断後5〜10年で最初の5年間よりも再発する（再び現れる）可能性が高いことが示唆されています。PIK3CA変異を有する乳房腫瘍のある人では、診断から診断後5年までの期間で無再発生存率が変異のない人よりも良好であり、診断後5年から10年の期間でわずかに良好ですが、 10年後の予後は影響を受けません。
乳がんの治療に対するPIK3CA変異の影響
PIK3CA変異は、受容体の状態と使用する治療法の種類に応じて、乳がん治療に対するより良い反応とより悪い反応の両方に関連しています。
HER2陽性乳がん
2014年の研究では、PIK3CA変異を伴うHER2陽性乳がん（研究のがんの21.4％）は、術前化学療法（手術前に行われる化学療法）とHER2標的療法の組み合わせで治療した場合、完全な病理学的反応を達成する可能性が低いことがわかりました。化学療法は、タキソール（パクリタキセル）などのタキサンとアドリアマイシン（ドキソルビシン）などのアントラサイクリンの組み合わせでした。
これは、2つのHER2標的治療薬、ハーセプチン（トラスツズマブ）とタイケルブ（ラパチニブ）の両方で治療された人々にも当てはまりました。とはいえ、無病生存率と全生存率は、変異のある患者とない患者の両方で同様でした。
その後のいくつかの研究で、特にHER2陽性とエストロゲン受容体陽性の両方の腫瘍を有する人々で、同様の結果が見つかりました。
転移性エストロゲン受容体陽性乳がん
2019年の研究では、H1047RドメインにPIK3CA変異がある腫瘍を有する転移性ER +乳がんの人々は、薬物アフィニトール（エベロリムス）に対してより感受性が高い（反応が良い）ことが判明しました。アフィニトールは、mTOR阻害剤として分類される薬物です。
変異を標的とした治療が利用可能になりました。
テスト中
PIK3CA変異のテストは、組織のサンプル（生検から）または血液サンプル（液体生検）のいずれかで行うことができます。液体生検は侵襲性が低くなりますが、検査が陰性の場合は、組織生検で変異を探すことをお勧めします。
PIK3CA変異を伴う転移性乳がん（MBC）の患者に対するPiqrayの承認に加えて、コンパニオン診断テストTherascreenが承認されました。テストは、Piqrayに反応する可能性のある人を決定することに加えて、早期乳がんの予後を予測し、他の治療法への反応を予測するのに役立ちます。
PIK3CA変異を伴うMBCのPiqray（Alpelisib）
最近まで、P13Kを標的とした転移性乳がんの治療薬が評価されていました。残念ながら、（酵素のすべてのサブユニットを標的とする）これらの治療法の毒性は、利益を制限しました。
薬物Piqray（alpelisib）は、2019年に乳癌に対して承認された最初のP13K阻害剤でした。以前の薬物とは異なり、Piqrayは、通常活性化される唯一のサブユニットであるαサブユニット（P13Kαサブユニット特異的阻害剤）のみをターゲットとしています。
ニューイングランドジャーナルオブメディシンで発表された2019年のフェーズ3臨床試験（SOLAR-1）では、PiqrayとFaslodex（フルベストラント）の組み合わせにより、PIK3CA変異が陽性の転移性乳癌患者の無増悪生存率が5.7からほぼ2倍になりましたヶ月から11.0ヶ月。
現在、Piqrayは、タモキシフェンやアロマターゼ阻害剤などの内分泌（ホルモン）療法が進行した、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんの閉経後の女性と男性に承認されています。最も一般的な副作用には、高血糖（高血糖）、発疹、下痢などがあります。
ベリーウェルからの一言
成長を促進する乳房腫瘍に存在する変異を特定することは、これらのがんの行動、治療に対する潜在的な反応、および転移性乳がんの無増悪生存期間を改善することがわかっている薬剤の適格性を予測するのに役立ちます。早期乳がんの治療には多くの進歩がありましたが、転移性乳がんの治療は依然として困難であり、生存率の中央値はわずか3年です。このような進行期のがんの治療法の進歩を見ることは励みになり、生存率を改善するために必要です。