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癌の疑似進行、または癌が実際に改善しているときに癌が明らかに悪化することは、癌治療における比較的新しい概念です。脳腫瘍の種類を除いて、チェックポイント阻害剤などの免疫療法薬が導入されるまでは、腫瘍のサイズが拡大するのは比較的一般的でしたが、サイズ（または転移の数）が減少するだけでした）後で。疑似進行は、真の進行と区別する必要があるため、適切に理解して管理することが重要です。真の進歩があれば、チェックポイント阻害薬を継続しても効果のない治療を継続できるでしょう。しかし、腫瘍が最終的にこれらの薬物に反応し、時には劇的で永続的な反応（癌の持続的な改善）を示すため、疑似進行を伴う継続的なチェックポイント阻害剤が重要です。
概観
免疫療法薬の導入は、がん治療において大きな変化をもたらしましたが、以前の治療オプションでは見られなかった（少なくとも頻繁ではない）概念をもたらしました。これらのいくつかは次のとおりです。
- 耐久性のある応答： 「耐久性のある応答」とは、長期にわたる治療に対する応答を指す用語です。非常に進行した癌を患っている多くの人々（まだ少数派）は、腫瘍がうまく制御されていることを確認しており、再発の証拠なしに完全に消失する場合があります。また、チェックポイント阻害薬を使用すると、化学療法などの治療とは異なり、投薬を中止した後でも治療が継続する場合があります。これらの薬で治療された一部の人々は、彼らのステージ4の癌が治癒されるかもしれないという話さえありました。これは驚くべきことではありません。がんの自然寛解のまれなケースがあり、そのメカニズムは免疫療法薬のメカニズムと似ているようです。
- ハイパープログレッション： 少数の人では、チェックポイント阻害薬の投与により、がんが非常に急速に成長しました。がんが自分のペースで進行した場合に予想されるよりも急速に成長しています。
- 疑似進行： 癌の疑似進行とは、画像検査での腫瘍のサイズまたは転移の数の増加、つまり ない 癌の成長または拡大による。
残念ながら、これらの薬に誰が最もよく反応するかを予測するのに役立つ可能性のあるテストがありますが、現時点では、誰が過剰進行または偽進行を発症するかを予測する客観的な方法はありません。
疑似進行の定義
疑似進行の一般的に受け入れられている定義はなく、正確な定義は研究によって異なります。
非小細胞肺癌の人々を対象とした2019年の研究では、固形腫瘍の応答基準（RECIST）で定義された応答がRECISTで定義された進行の後に発生し、標的病変の最大径が減少した場合、偽進行が診断されました進行の決定時から少なくとも30％（ベースラインからではない）。
転移性黒色腫の人を対象とした2018年の研究では、偽進行とは、12週目に画像化の腫瘍負荷が25％以上増加することと定義され、その後の画像化研究では進行性疾患として確認されませんでした。
機構
疑似進行は、複数のメカニズムが原因で発生する可能性があります。
免疫浸潤
偽進行は、免疫療法薬に反応して腫瘍に浸潤し、腫瘍を取り巻く免疫細胞が原因であることが多いと考えられています。腫瘍のサイズは画像検査でサイズが増加しているように見える場合がありますが、画像検査では両方の腫瘍が検出されているため、明らかに増加している可能性があります そして 周囲の免疫細胞。偽進行中に採取された生検サンプルでは、腫瘍の実際のサイズが実際に大幅に減少している可能性があります。
疑似進行を伴うイメージングで新しい転移が見られる場合、免疫療法が開始される前に小さな転移（微小転移）がすでに存在していたと考えられていますが、周囲の免疫細胞のため、イメージング研究で見られるほど十分に大きくなっています。
この概念は紛らわしいものですが、過去には、免疫細胞が別の状況でどのようにして「質量」を引き起こすかを見てきました。ウイルス感染症や連鎖球菌性咽頭炎でよく見られるリンパ節の肥大または「腫れた腺」は、リンパ節における免疫細胞の蓄積に関連しています。
疑似進行の概念は、腫瘍を新しい方法で考える必要があるため、理解するのが難しい場合があります。以前は、癌に関するほとんどの議論は腫瘍のみに焦点を当てていました。現時点では、 腫瘍微小環境-腫瘍周囲の「正常な」細胞は、腫瘍の増殖と治療への反応の両方において非常に重要な役割を果たす。少なくともいくつかのケースで偽進行で見られる所見の原因である可能性が高いのは、この腫瘍微小環境です。
遅延応答
免疫療法薬（チェックポイント阻害剤）が他のがん治療と比較してどのように機能するかを理解することも、これらの薬に対する反応を調べるときに役立ちます。化学療法や放射線療法などの治療は、治療によりほぼ即座に癌細胞の死を引き起こし、反応が迅速に見られる場合があります。チェックポイント阻害剤は、本質的に身体自身の免疫システムからブレーキを外すことによって機能するため、これらの治療が機能するまでに時間がかかる可能性があります。免疫細胞が癌細胞を認識できるようになると、免疫細胞は増殖し、癌細胞の死を引き起こす前に腫瘍に浸潤するために移動する必要があります。この間、薬剤に反応する前に腫瘍が成長し続ける場合があります（反応が遅れます）。
チェックポイント阻害剤と疑似進行
免疫療法に関連する偽進行は、チェックポイント阻害剤ヤーボイ（イピリムマブ）で治療された転移性黒色腫の人々で最初に認められました。それ以来、この現象はこのカテゴリーの他の薬物でも見られました。チェックポイント阻害剤の3つのサブカテゴリがあり、現在、FDAが癌の治療を承認しています（ただし、適応は異なります）。
PD-1阻害剤：
- Keytruda（ペムブロリズマブ）
- オプジーボ（ニボルマブ）
- Libtayo（cemiplimab）
PD-L1阻害剤：
- テセントリク（アテゾリズマブ）
- インフィンジ（デュルバルマブ）
- バベンシオ（アベルマブ）
CTLA-4阻害剤：
- ヤーボイ（イピリムマブ）
膠芽腫（脳がん）と偽性進行
この記事はチェックポイント阻害剤と偽進行に焦点を当てていますが、神経膠芽腫（脳腫瘍の一種）でしばらくの間見られ、より新しい治療ではさらに見られます。化学療法薬テモドール（テモゾロミド）と放射線の併用で治療された膠芽腫の人は、偽進行の発生率が高くなります。これは、灌流MRIなどのテストを使用して、疑似進行と実際の進行を区別できるという点で、以下で説明する疑似進行とは異なります。
標的療法と疑似進行
チロシンキナーゼ阻害剤として知られている標的治療薬では、腫瘍のサイズの増加とそれに続く安定化も見られます。実際、これは、がんが画像研究で進行しているように見えても、これらの薬が時々継続される理由です。化学療法は一般に、主に癌細胞を殺すつもりであるが必然的にいくつかの正常細胞も殺すつもりで癌患者に投与される細胞殺傷薬です。標的療法は、特定のタンパク質を攻撃するように設計されているという点でより特異的であり、通常は変異によってがん細胞が変化し、その結果、より適切な方法で不良細胞を殺します。最後に、免疫療法は身体の防御細胞を解放し、ほとんどの場合、より特異的な方法で癌と戦う。
疑似進行が記録されているがん
疑似進行は、チェックポイント阻害剤で治療された多くの異なる癌で見られます：
- 黒色腫
- 非小細胞肺がん
- ホジキンリンパ腫
- 膀胱がん（尿路上皮がん）
- 腎臓がん（腎細胞がん）
入射
普遍的に受け入れられている定義がなく、測定値が研究間で異なるため、偽進行の発生率を定義することはやや困難です。発生率は、がんの種類によっても異なるようです。より確実なことは、これらの薬物がより一般的に使用されるようになるにつれて、疑似進行の発生と現象の理解の両方が高まる可能性があるということです。
黒色腫
免疫療法での偽進行の発生率は黒色腫で最も高く、4％から10％の範囲で研究によって異なります。
肺癌
2019年に発表された大規模な研究 胸部腫瘍学ジャーナル 進行性非小細胞肺癌の治療を受けた人々のオプジーボ（ニボルマブ）に対する反応を調べました。この研究では、20％の人が薬剤に反応したのに対し、53％が進行を経験しました。偽進行の割合は3％で、最も早い時期（1か月）に見られ、3か月で反応が見られました。
2018年に発表された別の研究 JAMA腫瘍学 発生率は4.7％であることが判明しました。
その他のがん
疑似進行は、腎臓がん（腎細胞がん）および膀胱がん（尿路上皮がん）でもまれに報告されています。 2019年に最初の免疫療法薬が乳がんに承認されたため、これらの他のがんの真の発生率がいつになるかはしばらくはわかりません。
いつ発生しますか？
疑似進行は、免疫療法治療の最初の数週間後に最も一般的ですが、治療の開始後12週間の遅くまで見られています。画像検査での平均応答時間（スキャンで腫瘍のサイズが減少し始めるとき）は6か月です。
診断
免疫療法を開始する前に、偽進行が発生するかどうかを知ることは困難です。これらの薬剤に反応する可能性のある人を予測するのにある程度の価値のあるテスト（PD-L1レベル（発現）、腫瘍の変異負荷、腫瘍浸潤リンパ球など）がありますが、これらのテストは今日までの疑似進行がない。
したがって、偽進行の診断が疑われる可能性があるのは、通常、スキャンで腫瘍サイズの増加が見られるまでではありません。その時、偽進行と腫瘍の実際の進行を区別することを試みることが重要になります。開発された免疫関連の応答基準の開発にもかかわらず、まだ挑戦的なプロセス。
画像検査
PETスキャンは「構造」テスト（CTやMRIなど）ではなく「機能テスト」（腫瘍の代謝活動を検出する）であるため、PETスキャンは偽進行と本当の進行を区別するのに役立つと考えられてきました。残念ながら、免疫細胞の腫瘍内および腫瘍周囲への浸潤は、代謝活動の増加につながる可能性があり、PETスキャンの結果は、腫瘍の実際の進行を模倣する可能性があります。
場合によっては、画像検査の変更により、本当の進行が可能性が高いことが示されることがあります。転移が以前に存在していなかった器官（例えば、脳、骨、または他の器官）の新しい転移は、変化が真の進行を表す可能性を高めます。とは言っても、小さな転移の出現は、治療開始前に存在していたが、まだ小さすぎて利用可能な画像検査では検出できない転移部位の周りに免疫細胞が集まっているためかもしれません。
組織生検の結果
偽進行中に採取された腫瘍の生検では、腫瘍へのリンパ球の浸潤が見られる場合があります。とはいえ、生検は侵襲的であり、腫瘍の場所によっては、実施が非常に困難な場合があります。
臨床症状
偽進行と真の進行を区別しようとする場合の非常に重要な変数は、患者の症状です。腫瘍のサイズの増加を示しているが、安定しているか、または改善している画像検査がある場合は、偽進行である可能性が高くなります。対照的に、腫瘍が増加し、症状が悪化したり、新しい症状が現れたり、健康状態が全般的に低下したりした場合、それは真の進行である可能性が高くなります。
疑似進行の確認
疑似進行が疑われる場合、通常はフォローアップスキャンが行われますが、これらのスキャンの頻度に関する一般的なガイドラインはありません。一部の医師は4週間または8週間でスキャンを推奨しますが、腫瘍量の増加が偽進行によるものか、それとも真の進行によるものかがわかるまでに、これよりも長くなる場合があります。
循環腫瘍DNA（ctDNA）
将来的に、血液サンプル（液体生検標本）で検出された循環腫瘍DNAは、少なくとも一部の癌では、偽進行と本当の進行を区別するのに役立つ可能性があります。
2018年に発表された調査 JAMA腫瘍学 は、ctDNAを測定することにより、チェックポイント阻害剤で治療された転移性黒色腫の人の偽進行と本当の進行を確実に区別できることを発見しました。疑似進行の場合、循環腫瘍DNA（血流中の腫瘍からのDNAの断片）の量は減少しますが、実際の進行は増加すると予想されます（腫瘍が実際に成長し悪化している場合）。研究では、ctDNAが非常に敏感（90％）であることを発見しました。同様に、ctDNAは非常に敏感（100％）であることがわかりました。偽進行したすべての人が好ましいctDNAプロファイルを持っていたからです。
ctDNAの測定は、特定可能な腫瘍の変異があった人（黒色腫の人の70％）にのみ適用可能であり、（現時点ではとにかく）腫瘍のない人の偽進行を評価するための優れた方法になるとは考えにくい識別可能な変異がある。
鑑別診断
画像検査で進行が見られる場合は、それが真の進行によるものか、過剰な進行か、免疫療法薬の副作用か、偽の進行によるものかを区別することを試みることが重要です。現在のところ、これらの区別に役立つ血液検査やイメージングフィルム上の兆候はありません。偽進行の鑑別診断には以下が含まれます：
- 真の進歩： 真の進行とは、免疫療法を使用しても腫瘍が成長し続け、治療を行わなかった場合に予測される成長と同様の成長を意味します。
- ハイパープログレッション： チェックポイント阻害剤を投与された少数の人々では、腫瘍が成長する可能性があります もっと早く 治療が行われなかった場合に予想されるよりも。過進行には一般に受け入れられている定義はありませんが、研究で使用されている測定には、治療失敗までの期間が2か月未満、腫瘍負荷が治療前と比較して少なくとも50％増加、またはそれ以上が含まれますの2倍の増加より ペース または進行速度。
- 間質性肺疾患： 免疫療法は間質性肺疾患に悪影響を及ぼすことがあります。最初は、成長している肺腫瘍（または肺転移）と区別するのが難しい場合があります。
意思決定
疑似進行の可能性への取り組み方に関する具体的なガイドラインはありませんが、代わりに、画像の変化、臨床症状、およびその他の所見を各人の重さで比較する必要があります。過去の治療に対する迅速な対応の欠如は、しばしば治療が無効であるという結論を導きましたが、免疫療法薬では、有効であると判明する可能性のある治療を中止しないことが重要です。進行がんの治療において以前にめったに見られなかった反応を伴うこともある。
管理/治療
画像検査でサイズが増加しているように見える腫瘍（または転移）の管理は、慎重な臨床判断に依存しており、個人ごとに個別化する必要があります。
偽進行が疑われるが患者が安定している場合、免疫療法は通常継続されますが、慎重な追跡画像検査が行われます。現在、プロトコルは設定されていませんが、多くの医師が4週間から8週間でスキャンをチェックします。とはいえ、場合によっては治療への反応が疑似進行を伴って12週間も見られないこともあります。
予後
疑似進行をしている人は確かに本当の進行をしている人よりも優れていますが、多くの人々は、これらの薬にすぐに反応する人と比較した場合、疑似進行をしている人の結果に疑問を抱いています。全体として、疑似進行がある人は、疑似進行がない人と同じような結果になる傾向があります。
黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、チェックポイント阻害剤で治療された乳癌などのさまざまな進行癌の人々を対象とした2016年の研究では、偽進行は比較的まれであるが、人々がそれ以上生存できる可能性が高いことが示された1年。
対処
近年、肺がんやメラノーマなどの進行がんの治療法は大幅に改善されていますが、待望の不安も抱えています。多くの場合、これらのがんの初期検査には、次世代シーケンシング、2〜4週間結果を返さない検査が含まれます。この待ち時間は長いですが、病気を適切に治療するために重要です。たとえば、腫瘍に遺伝子変異やその他のゲノムの変化がある非小細胞肺癌の人は、通常、標的療法の方が効果的であり、免疫療法はより良い害をもたらす可能性があります。
別の方法では、スキャンでの腫瘍のサイズの増加が疑似進行であるかどうかを確認するのを待つことは、人々が受けている治療が何かをしているのかどうか疑問に思うので、心が痛むことがあります。スキャン結果の待機に関連する不安（scanxiety）をすでに知っているので、これは困難な場合があります。
不安に対する簡単な解決策はありませんが、他の人とのつながり、特に同様の待機ゲームに直面した人とのつながりは非常に貴重です。一部の人々はコミュニティにサポートグループを持っているかもしれませんが、オンラインの癌サポートコミュニティでは、人々は非常によく似た旅に24時間365日直面している他の人々と連絡を取ることができます。
友人や家族にとっても、不安は強まる可能性があり、待機が重要である理由について、愛する人を教育しようとしていることに気付くかもしれません。うまくいけば、これらの新しい治療法が一般に広く知られるようになると、治療をすぐに開始し、治療がすぐに機能しない場合は中止するという歴史的な見方が、なぜこれが変わったのかを理解することで置き換えられるでしょう。