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副腎白質ジストロフィー（ALD）は、ミエリンと呼ばれる神経細胞周囲の膜が破壊され始める遺伝性の変性疾患です。病気が進行するにつれて、ALDは多動、発作、運動能力の喪失、音声と聴覚の問題、失明、そして最終的には無反応性認知症など、さまざまな神経症状を引き起こす可能性があります。 1992年の映画で世界の注目を集めました ロレンゾのオイル、ALDはロレンツォ油症と呼ばれることもあります。ALDは、世界中で20,000〜50,000人に1人が罹患している非常にまれな遺伝性疾患であり、主に男性です。X染色体上のABCD1と呼ばれる突然変異を検出できる遺伝子検査で確定診断できます。同じテストを出生前、新生児、および妊娠前のスクリーニングに使用できます。
症状の発症は幼児期から成人後期までさまざまですが、若い男の子は最も深刻な影響を受け、通常は症状が最初に現れてから1〜10年後に死亡します。
継承パターン
ALDの症状は、性別や人生のステージによって異なります。 ALDはX連鎖劣性疾患です。つまり、遺伝子変異は、人の性別を決定する2つのうちの1つであるX染色体にあります。女性には2つのX染色体（XX）があり、男性には1つのX染色体と1つのY染色体（XY）があります。
一般的に言って、男性はX連鎖劣性疾患の影響を最も受けますが、女性は一般的に突然変異の保因者です。これにはいくつかの理由があります。
- カップルに男の子がいる場合、母親はABCD1変異を含むX染色体に寄与し、父親はY染色体に寄与します。ほとんどの母親は1つの影響を受けたX染色体と1つの正常なX染色体を持っているので、男の子はALDを遺伝する50/50のチャンスがあります。
- カップルに女の子がいる場合、母親と父親の両方がABCD1変異に関与することは非常にまれです。ほとんどの場合、女の子には1つの通常のX染色体があります。この場合、正常なX染色体が劣性ABCD1変異を持つX染色体よりも優勢になるため、疾患は発症する可能性がありますが、はるかに軽度です。
原因
ABCD1遺伝子の変異は、超長鎖脂肪酸（VLCFA）として知られる脂肪分子を分解するために体が必要とするタンパク質の枯渇を引き起こします。結果として生じるVLCFAの蓄積は炎症作用を持ち、脳の白質を構成する細胞のミエリン鞘を徐々に破壊するようです。また、副腎と睾丸の機能を直接損なうこともあり、どちらもホルモンを分泌します。
VLCFA濃度が体全体で同じであることを考えると、これらの細胞が影響を受け、他の細胞が影響を受けない理由はまだ不明です。さらに、血中のVLCFA濃度が高いことは、必ずしもALDの症状に対応しているとは限りません。実際、高濃度の人の中には症状が穏やかな人もいますが、女性の血中VLCFA値は完全に正常な場合もあります。
しかし一般的に言えば、ABCD1変異を持つ男性の99％は異常なVLCFA濃度を持っています。
症状
子供がABCD1変異を受け継いだとしても、彼らが経験するかもしれない症状は劇的に変化する可能性があります。結局、突然変異（遺伝子型）には多くの異なるバリエーションがあり、それぞれが疾患の異なる発現（表現型）に対応します。
科学者たちはこれらのバリエーションをまだ完全に理解していませんが、男性と女性の共通の特徴、具体的には発症年齢と疾患の典型的な経過に基づいて表現型を説明することができました。
男性ALD表現型
ALD症例の約35％は11歳より前に発症します。21歳から37歳の男性はさらに大きなグループ（46％）ですが、この疾患の症状は重症度が低く、場合によっては、ある段階。
最も一般的な4つの男性の表現型は、次のように大まかに説明できます：
- 小児脳ALD 4歳から8歳の間に発生し、注意欠陥障害、感情的不安定性、多動性、破壊的行動を含む神経機能の低下に関連し、発作、痙性、失禁、運動能力の喪失、失明、および最終的には無反応性認知症。
- 青年期のALD 発生率は遅いものの、11歳から21歳の間に発生し、小児の脳のALDと同じ症状を示します。
- アドレノミロニューロパシー（AMN） 21から37の間に発生し、進行性の神経痛（神経障害）、運動機能および感覚機能の障害、および性機能障害を特徴とします。約40％が脳のALDに進行します。
- 成人ALD 脳ALDのすべての特徴であるタイプですが、先行するAMN症状はありません。
ALDが8歳未満の多くの少年は、この疾患の脳型を経験せず、代わりにアディソン病を発症します。これは、副腎が体が正常に機能するのに十分なホルモンを産生しない疾患です。副腎不全としても知られているこの症状は、非特異的である傾向があり、疲労、吐き気、皮膚の黒ずみ、立ちくらみなどがあります。
ABCD1変異があり、ALD症状をまったく発症しない人もいます。 ALDが通常診断されるのは、症状が現れた場合にのみ行われると考えられている数を言うのは困難です。新生児スクリーニングが実施された場合にのみ、子供が識別され追跡されます（以下のテストについての詳細）。
女性のALD症状
女性のALD症状は成人期にのみ発症する傾向があり、男性よりもかなり穏やかになります。実際、30歳未満のほとんどの女性はまったく症状がありません。唯一の例外はアディソン病で、これはあらゆる年齢層で発症する可能性がありますが、ALDの女性の約1％しか影響を受けません。
通常、特徴的な症状が最初に現れるのは、40歳以降です。これは、以下の表現型によって大まかに分類されます。
- 軽度の脊髄症 ALDのある女性の55％に影響を与え、脚に異常な、時には不快な感覚を引き起こしたり、反射を強調したりします。
- 中等度から重度の脊髄症、女性の15％に影響を及ぼしますが、軽度ではありますが男性のAMNの症状を特徴とします。
- 脳ALD ALDの女性の約2％にのみ影響します。
診断
病気には非常に多くのバリエーションがあり、特に初期段階では他のより一般的な疾患と混同されることが多いため、ALDを見つけるのは難しい場合があります。これには、神経脱髄によって引き起こされる別の疾患である注意欠陥多動性障害（ADHD）と多発性硬化症（MS）が含まれます。
ALDが疑われる場合、最初のステップは、血液サンプル中のVLCFAの濃度を測定することです。これは、ガスクロマトグラフィー-質量分析として知られているテストで実行されます。このテストでは、特定の化合物をその吸光特性に基づいて検出および測定できます。 VLCFA値が高い場合は、ABDC1変異の存在を確認するために遺伝子検査が行われます。
脳の症状が確認された場合、磁気共鳴画像法（MRI）として知られている画像検査を注文することができます。磁場と電波を使って臓器を視覚化するMRIは、脳の白質の微小な変化を測定できます。変化があれば、それは0から34のスケールで脳異常の重症度を評価するLoesスコアと呼ばれるシステムによって測定できます。14を超えるスコアはすべて重症と見なされます。
ALDスクリーニング
遺伝学的検査は、ABCD1変異について妊娠中の女性や新生児をスクリーニングするためにも使用できます。 ALDは、2016年に、州の新生児スクリーニング検査に推奨される遺伝病の連邦リストである推奨制服スクリーニングパネル（RUSP）に追加されました。
もちろん、スクリーニングの課題は、ABCD1変異の存在によって、症状があればどれほど深刻であるかを予測できないことです。一方で、症状が発現した場合に治療が直ちに行われることを保証するのに役立ちます。
遺伝子検査は、妊娠前のスクリーニングにも使用できます。そのような場合、女性がABCD1変異の検査で陽性を示した場合、つまり、X染色体の1つがABCD1変異を持っている場合、カップルは何らかの形で子供にALDを発症する可能性が50％あります。母親が陽性と判定された場合、父親も検査を受けることができますが、ALDがなく診断されていない場合を除いて、父親もABCD1変異を持つ可能性は非常に低いです。
処理
ABCD1変異の早期同定は、ALDの効果的な治療を行うために不可欠です。現在使用されている治療法のうち、血液幹細胞移植（造血幹細胞移植としても知られている）のみが、脳のALDの発症の中心となるミエリン損失を止めることができます。
一方、ホルモン補充療法はアジソン病の治療に使用できます。その一部として、食事療法の介入であるロレンツォの油は、その使用を支持する臨床的証拠の方法がほとんどなく、非常に物議を醸す治療のままです。
幹細胞移植
造血幹細胞移植（HSCT）は複雑なプロセスであり、ALDの子供は最初に大量の化学療法とおそらく放射線に曝されて、免疫系を弱め、提供された幹細胞を拒絶しません。その後、一致したドナーからの幹細胞が骨髄または循環血液から採取され、レシピエントに輸血されます。
骨髄がこれらの細胞を「採用」し始めると、通常は数か月または数週間以内に、蓄積されたVLCFAを分解できるタンパク質の産生が始まります。
HSCTは寿命を延ばし、ALDのより破壊的な側面を防ぐことが示されていますが、治療の有効性はさまざまです。さらに、プロセス自体が非常に厳しいので、免疫防御を取り除かれた一部の子供は、治療の効果が得られる前に感染症で死亡するでしょう。 HSCTが行われるのは、この理由により、脳のALDの症状が発症した場合、つまり少年または男性に限られます。
最初の成功した移植は1990年に行われ、それ以来多くの移植が行われました。少年は成人よりも反応がよく、通常、Loesスコア（MRIで検出された脳の異常の重症度の評価）に顕著な改善が見られます。ミネソタ大学の研究によると、移植は必ずしもすべての症状を改善するわけではありませんが、神経または精神機能のさらなる悪化を防ぐように見えます。
HSCTが回復しないことの1つは、副腎機能不全です。
HSCTを男性で実施すると、ALDの症状が逆転するのではなく、停止するように見えます。精神機能は通常安定していますが、運動機能は治療にもかかわらず悪化する傾向があります。さらに、パリのNecker-Enfants Malades病院の研究によると、移植に関連した死亡のリスクは高いです。研究に含まれた14人の成人男性のうち、6人は移植後感染の直接の結果として死亡しました。
ホルモン補充療法
副腎不全、別名アジソン病は幹細胞移植では元に戻せないため、副腎で産生されないホルモンを補充するにはホルモン補充療法（HRT）が必要です。
症状の重症度に応じて、これには以下が含まれます。
- プレドニゾンやコルテフ（ヒドロコルチゾン）などの経口コルチコステロイド薬は、1日に1〜3回服用します。
- 経口フロリネフ（酢酸フルドロコルチゾン）を1日1回または2回服用
経口バージョンに耐えられない場合は、コルチコステロイド注射を行うことがあります。 HRTの副作用は次のとおりです。
- 吐き気
- 頭痛
- 不眠症
- 気分の変化
- ゆっくりとした創傷治癒
- あざができやすい
- 筋力低下
- 月経の変化
- けいれん
- 高血圧
- 骨粗鬆症
- 緑内障
ロレンゾのオイル
ロレンツォのオイルは、アウグストとミカエラオドネが1985年にALDの重度の脳症状をすでに経験していた息子のロレンツォを治すための最後の努力として開発された治療法でした。菜種油とオリーブ油で構成された治療法は、当初、病気の経過を止め、さらには逆転させると考えられていました。
ロレンゾのオイルは実際には血中のVLCFA濃度を正常化することができますが、その使用は神経学的な悪化を遅らせたり、副腎機能を改善したりすることは示されていません。これは、いったん確立すると、VLCFAが疾患の進行に果たす役割が少なくなることを示唆しています。
さらに、ロレンゾのオイルが症状のないABCD1変異を持つ人々のALDの発症を予防または遅延させる可能性があるという証拠はなく、この疾患についてさらに学ぶ必要があることをさらに強調しています。