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それらが2015年に最初に導入されたとき、新しいクラスの抗コレステロール薬-PCSK9阻害剤-は、報道機関、さらには心臓病学のコミュニティでも多くの話題を巻き起こしました。 FDAが承認した最初のPCSK9阻害剤であるRepatha（エボルクマブ）とPraluent（アリロクマブ）は、LDLコレステロール（「悪玉」コレステロール）の低減に非常に効果的であることが実証されており、多くの専門家がこれらの薬物が優れた代替薬になると楽観的に見ていますスタチンを服用するのが困難な、または服用したくない人のために。その時以来（新しい、非常に宣伝されている薬でよくあることですが）、この最初の熱意は経験によって和らげられ、臨床医はPCSK9阻害剤に対するより現実的な期待を開発しました。
現在、2つの主要な臨床試験が、主要な心血管イベントの減少において、Repatha（evolocumab）とPraluent（alirocumab）の両方に決定的な利点を示しています。価格設定の懸念に対応して、製薬会社はこれらの薬の価格も引き下げ、リベートプログラムを拡張して、より手頃な価格にしています。
PCSK9阻害剤はどのように機能しますか？
PCSK9阻害剤は、プロタンパク転換酵素サブチリシン/ケキシン9 "（PCSK9）と呼ばれるコレステロール調節酵素に結合して阻害するモノクローナル抗体です。PCSK9酵素を破壊することにより、このクラスの薬剤はLDLコレステロールの循環レベルを大幅に低下させることができます。この：
肝細胞の表面にはLDL受容体が含まれており、これが循環するLDL粒子（LDLコレステロールを含む）と結合して血液から除去します。次に、LDL粒子とLDL受容体の両方が肝細胞に移動し、そこでLDL粒子が分解されます。次に、LDL受容体は肝細胞の表面に戻り、そこでより多くのLDL粒子を「トラップ」できます。
PCSK9は、肝細胞のLDL受容体にも結合する調節タンパク質です。 PCSK9によってバインドされたLDL受容体は、細胞表面にリサイクルされず、細胞内で分解されます。
したがって、PCSK9は、肝臓がLDLコレステロールを血流から除去する能力を制限します。 PCSK9を阻害することにより、これらの新薬は肝臓のLDLコレステロールを循環から取り除く能力を効果的に改善し、LDL血中濃度を低下させます。
PCSK9阻害剤が高用量のスタチン療法に追加されると、LDLコレステロール値は日常的に50 mg / dL以下、多くの場合25 mg / dL以下に抑えられます。
PCSK9阻害剤
PCSK9規制タンパク質が2000年代初頭に発見されたとき、科学者たちはこのタンパク質を阻害するとLDLコレステロール値が大幅に低下することを直ちに認識しました。製薬会社はすぐにPCSK9阻害剤の開発競争に乗り出しました。
この集中的な取り組みが効果的なPCSK9阻害剤の開発と承認に非常に迅速につながったことは印象的です。 Amgenが開発したRepathaと、SanofiとRegeneronが開発したPraluentは、どちらもモノクローナル抗体です。モノクローナル抗体の利点は、標的タンパク質（この場合はPCSK9）にのみ影響を与えるように設計されており、理論的には少なくとも他の場所には影響を与えないことです。
利用可能な薬剤はどちらも皮下注射（インスリン療法など）で投与する必要があり、月に1〜2回投与されます。
PCSK9阻害剤による臨床試験
初期の臨床試験は、これらの新薬の安全性と忍容性を評価するために設計されたエボルクマブ（OSLER試験）とアリロクマブ（ODYSSEY試験）で行われました。
これらの試験では、コレステロール値の治療が困難であると判明した4,500人以上の患者が、これらの薬剤のいずれかを受けました。患者は、PCSK9阻害剤とスタチン薬、またはスタチン薬のみのいずれかを投与するように無作為化されました。ご了承くださいPCSK9阻害剤のみで治療された患者はいなかった。 すべての研究参加者はスタチンを受け取りました。
これらすべての試験の結果は類似しており、スタチンのみで治療された対照群と比較して、PCSK9阻害剤を投与された患者ではLDLコレステロールが約60％減少しました。これらの初期の試験は、心血管転帰の改善を測定するように特別に設計されていませんが、PCSK9阻害剤を投与するために無作為化された人々で観察された転帰は有望に見えました。
2016年後半にGLAGOV研究は、エボロクマブとスタチンまたはスタチンのみのいずれかによる治療に無作為に割り付けられた968人の冠動脈疾患（CAD）の人々で、エボロクマブを受けた人々は（平均して）体積が1％減少したことを示しましたそれらのアテローム硬化性プラークの－非常に好ましい結果。
PCSK9阻害剤の臨床転帰を評価するために設計された最初の主要な試験であるFOURIER試験は、2017年の初めに公開されました。この大規模な研究では、CADを使用して27,000人以上が登録し、再び無作為にエボロクマブとスタチンとスタチンのみの併用療法を受けました。 22か月の平均追跡期間の後、エボロクマブ群の臨床転帰は、統計的見地からは有意に改善されましたが、程度はわずかでした。具体的には、心臓発作のリスクが1.5％減少し、侵襲的な医療が必要になるリスクも1.5％減少し、脳卒中のリスクが0.4％減少しました。死亡の発生率は有意に減少しませんでした。臨床的利益の大きさは追跡期間が長くなると改善する可能性が高いですが、そのことを文書化するには、さらに数年かかります。
2018年11月、アリロクマブのODYSSEY-OUTCOMES試験の結果が発表されました：研究者は最終的に、再発性心血管イベントのリスクは、プラセボを投与された患者よりもアリロクマブを投与された患者の方が低いことを発見しました。
PCSK9阻害剤による副作用
PCSK9阻害剤を使用した臨床試験では、大多数の患者が少なくとも注射部位で主に皮膚反応を起こしましたが、副作用には筋肉痛（スタチンの筋肉副作用と同様）と神経認知の問題（特に、健忘症）も含まれていましたと記憶障害）。最初の研究では、この後者の副作用は、PCSK9阻害剤に無作為化された患者の約1％で見られました。
認知障害の発生率は低いものの、いくつかの警告フラグを立てています。フーリエ試験のサブスタディでは、スタチンのみを投与された人々と比較して、エボロクマブとスタチンを投与された人々の間の認知機能に有意差はありませんでした。ただし、コレステロール値を長期間にわたって非常に低いレベルにまで高めることで、認知症の悪化のリスクが高まる可能性があるかどうかは問題です。繰り返しますが、この重要な質問をより適切に処理するには、長期的なフォローアップが必要です。
展望におけるPCSK9阻害剤
PCSK9阻害剤は、コレステロールの治療と心血管リスクの軽減において、確かに大きな進歩であることが判明する可能性があります。しかし、多くの心臓専門医から熱意が表明されているにもかかわらず、当面は適切な視点で物事を保つ必要があります。
最初これらの新薬による心血管転帰は大幅に改善されているようですが（比較的短期間の研究）、これまでのところ改善の大きさはそれほど大きくありません。これらの薬物がどれほどの利益を生み出すか、特に、最終的には長期的な死亡率の利益をもたらすかどうかを実際に確認するには、長期のフォローアップが必要です。
二番目、すべての現代の「デザイナー薬」（特定の分子標的に合わせて作成された薬）と同様に、PCSK9阻害剤は依然として高価です。それらの使用は、少なくとも最初の数年間は、ほぼ確実に、非常にリスクが高い人々に限定され、そのリスクは、家族性高コレステロール血症の人々など、スタチンで実質的に減らすことはできません。
第三、これらの薬はスタチン療法の代替として話されているが、これまでの臨床試験ではそれらを使用していることに注意する必要がありますに加えて スタチンではなく、スタチン。したがって、実際には、それらが実行可能なスタチン代替物であることが判明するかどうかを示す臨床データはありません。
第4、これまでのところPCSK9薬の安全性プロファイルは有望であるように見えますが、未解決の問題が残っています。特に、コレステロールを長期間にわたって超低レベルに駆動するかどうかについては、特に認知機能に関して、少なくとも部分的に逆効果になる可能性があります。
ベリーウェルからの一言
PCSK9阻害剤は、少なくともスタチン系薬剤と組み合わせた場合に、コレステロールを低下させるのに非常に効果的な新しいクラスのコレステロール低下薬です。それらは、治療が困難なコレステロールのある人々に非常に役立つことが証明されており、最新の臨床試験では、臨床結果をどれほど改善するか、どれだけ改善するかについて不確実性はなくなりました。