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BRAF変異は、新しい標的療法で標的とする（治療する）ことができる一部の癌細胞のDNAの変化です。 BRCA変異など、人々がよく知っているいくつかの遺伝性変異とは異なり、BRAF変異は通常、細胞が癌細胞になる過程で出生後に獲得されます。メラノーマの約半分にBRAF変異が見つかったため、これらの変異を標的とする薬物療法により、転移性メラノーマの生存率が大幅に向上しました。 BRAF変異は、一部の非小細胞肺癌、結腸癌、およびその他の腫瘍タイプにも存在します。腫瘍のゲノム検査は、これらの他の種類の癌も変異を標的とする薬に反応するかどうかを判断するために重要です。BRAF変異とは何か、さまざまな種類のがんにおけるその頻度、検査、現在利用可能な治療法の選択肢、およびトリプルセラピーなどの最近の進歩について詳しく見ていきます。
基本
癌は、一連の遺伝子変異または他のゲノム変化が正常細胞を癌細胞に変換するときに始まります。 「ドライバー変異」と呼ばれるこれらの変異の一部は、腫瘍の成長を促進するタンパク質をコードします。 「ターゲッティング可能な変異」または「アクション可能な変異」という言葉を耳にするかもしれません。これが意味することは、癌細胞の突然変異または他の変化が、腫瘍の成長を遅らせるかまたは停止させる可能性のある利用可能な薬物によって「標的とする」ことができるということです。
がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子
ほとんどの場合、癌は発癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の両方で一連の変異が起こった後に発症します。癌原遺伝子は、細胞の成長と分裂を刺激するのに重要なタンパク質をコードする通常の遺伝子です。これらの遺伝子は、主に子宮内の胎児の発育中、および成人では組織の修復を助けるために短期間活性です。変異すると、プロトオンコジーンはオンコジーンになります。これらの遺伝子は、オンの位置で動かなくなっている車のアクセルと考えることができます。 BRAFは、変異すると癌遺伝子になる癌原遺伝子です。その結果、細胞増殖を刺激するタンパク質が継続的に生成されます。
腫瘍抑制遺伝子は、損傷したDNAを修復するか、修復できない細胞を排除するように機能するタンパク質をコードする遺伝子です。これらの遺伝子が損傷すると、異常な細胞が成長し続け、増殖することができます。 BRCA遺伝子は腫瘍抑制遺伝子の例です。
BRAF遺伝子
BRAF遺伝子は7番染色体に見られる癌原遺伝子で、変異すると癌遺伝子になります。遺伝子は、細胞外から核に信号を送り、次に細胞の成長を促進するタンパク質（セリン-スレオニンキナーゼ）をコードします。 2002年に発見された癌遺伝子は、現在では複数の種類の癌の重要なドライバーであることが知られています。
BRAFは黒色腫の重要な「ドライバー」ですが、BRAFの変異だけでは癌の発生の原因にはなりません（癌の発生には少なくとも1つの他の変異が必要です）。単独で、突然変異は良性のほくろの開発につながることができます。
遺伝性と後天性の遺伝子変異
後天性（体性）遺伝子変異（出生後に細胞が癌細胞になる過程で獲得される変異）と遺伝性（生殖系列）変異、両親から受け継がれる変異の違いについて簡単に説明することが重要です。
癌に関連するBRAF変異は、ほとんどの場合、後天性変異です。近年多くの注目を集めているBRCA突然変異とは異なり、これらの突然変異は人の両親から継承されておらず、 できない 子供たちに受け継がれる。それらは癌細胞にのみ存在し、体内のすべての細胞に存在するわけではありません。後天性変異は腫瘍学でははるかに一般的です。
遺伝性（生殖細胞系）と後天性（体細胞）の遺伝子変異
タイプ
BRAF遺伝子で発生する可能性のある30種類を超える変異の種類があり、最も一般的な種類の変異は癌の種類によって異なります。
BRAF V600EおよびBRAF V600K
黒色腫では、BRAF V600 EとBRAF V600KがBRAF変異の約90％を占めます（BRAF V600Eがはるかに一般的です）。
V600以外のBRAF変異
肺腺癌では、BRAF変異の約50％から80％が非V600バリアントです。大腸がんでは、22％から30％がV600以外の変異型です。
BRAF突然変異のクラス
科学は、治療と予後に関してさまざまな種類のBRAF変異を評価することに関しては未成熟です。 2019年の研究では、非小細胞肺癌のBRAF変異を調べました。これらを異なる臨床的特徴を持つ3つのクラスに分ける。将来的には、特定の治療法が、BRAF変異一般ではなく、BRAF変異のサブセットを治療するように設計される可能性があります。
BRAF変異が癌の成長を促進する方法
BRAF遺伝子は、B-Rafと呼ばれるタンパク質をコードします（その青写真です）。 BRAF遺伝子の変異は、タンパク質の継続的な生成をもたらすため、「活性化変異」と呼ばれます。次に、B-Rafタンパク質の存在が続くと、細胞が分裂して成長するための連続的なシグナル伝達が行われます。
B-Rafタンパク質は、いくつかの方法で細胞増殖に影響を与えるシグナル伝達経路（RAF-MEK-ERK）の一部です。この経路：
- 細胞増殖を促進する
- 細胞の生存を促進する
- 分化を助ける（分化とは、特定の機能を持つように細胞が成熟するプロセス）
- 移動の補助（細胞の移動）
- アポトーシス（細胞死または自己破壊）を阻害する
この経路は、胚発生の過程で子宮内で非常に重要ですが、成人で継続的に活性化されると、細胞（癌）の制御されない成長を引き起こす可能性があります。
癌治療の難しさの一部は、癌細胞が継続的に増殖する細胞のクローンであるだけでなく、自由に分裂して広がり、細胞死を回避する能力など、他の特性を持っているという事実にあります。彼らはまた、絶えず変化し、現在の治療から逃れることを可能にするかもしれない新しい突然変異を開発しています。
癌細胞対正常細胞：それらはどのように違うのですか？BRAF変異があるかもしれない癌
現時点では、BRAF変異を含むいくつかの異なる種類のがんが発見されていますが、頻度やBRAF阻害剤に対する反応はさまざまです。
BRAF変異は、がん治療がどのように変化しているかの一例です。以前は、がんは通常、種類に応じて治療されていました（乳がんや結腸がんの治療など）。対照的に、BRAF阻害剤は現在検討されているものです "腫瘍にとらわれない「薬。これが意味することは、薬が効くかもしれないということです 他の種類 がんの種類（黒色腫、肺がん、結腸がんなど） 限り がん細胞には、腫瘍の成長を促進する原因となる同じタイプの突然変異があります。
BRAF変異に関する研究を読むと混乱する可能性があります。用語「BRAF野生型」またはBRAF WTが腫瘍を説明するために使用される場合、それは ない BRAF変異がある。
黒色腫
BRAF変異は多数の黒色腫に存在し、その発見により、転移性または局所進行性黒色腫（IIIB期またはIIIC期）の一部の人々の見通しが変わった治療法が生まれました。黒色腫の約40％から60％に存在し、約90％がBRAF V600E変異であり、残りのほとんどはBRAF V600Kです。
BRAF変異は、一部の人や一部の腫瘍でより一般的に見られます。
- 黒色腫の若者
- 慢性的な太陽の損傷がない身体の領域で発見された腫瘍（肛門黒色腫などの粘膜腫瘍は、BRAF変異の発生率が高い）
- 表在拡大または結節性に分類される腫瘍
BRAF陽性の腫瘍も、脳に転移する可能性が高いようです。
非小細胞肺がん（肺腺がん）
BRAF変異は、肺腺癌と呼ばれる非小細胞肺癌のタイプの人々の少数（約3％）に存在します。これは、この疾患を発症する喫煙者、女性、および若者に最も一般的なタイプの肺癌です。
肺腺癌では、BRAF変異は腫瘍の診断時に存在する可能性がありますが、耐性変異-別の標的療法（EGFR阻害剤など）ですでに治療されている癌に発生する変異として見られることがよくあります。耐性変異により、以前に標的療法で抑制されていた腫瘍が、薬物が標的とする経路を迂回し、再び増殖し始めることができます。
大腸がん
BRAF変異は結腸癌でよく見られますが、主に「散発性」（非遺伝性）の癌で発生します。リンチ症候群の人などの遺伝性大腸がんにBRAF変異が存在することは非常にまれです。このように、変異の存在は、癌が遺伝的根拠を持っているかどうかに関するいくつかの情報を提供するかもしれません。
BRAF変異を伴う結腸腫瘍はより一般的です：
- 女性で
- 高齢であると診断された人
- 結腸がんの家族歴がない人
- 右側結腸がんの患者さん
結腸腫瘍のBRAF変異に対処する治療は過去には比較的効果がなかったが、新しいトリプル治療ははるかに有望である。
有毛細胞白血病
BRAF変異は有毛細胞白血病で比較的一般的です。 BRAF変異の存在は、有毛細胞白血病を他のB細胞リンパ腫または白血病と区別するのに役立ちます。
甲状腺癌
BRAF変異は、多数の未分化甲状腺癌（治療が困難な非常に侵攻性の高い腫瘍）と甲状腺乳頭癌の最大半分に存在します。 BRAF変異は、甲状腺濾胞がん、髄様がん、または良性腫瘍には見られないため、変異の存在はさまざまな種類の甲状腺がんの識別に役立ちます。
甲状腺乳頭がんでは、BRAF変異の存在が再発およびリンパ節への転移のリスクが高くなります。
漿液性卵巣がん
BRAF変異は漿液性卵巣がんの人に比較的よく見られます。 BRAF阻害剤が治療に有効であるという事実は、さらにもう1つの理由です。 すべて 卵巣がんの女性は突然変異について検査されるべきです に加えて BRCA変異。
卵巣癌に関連する非BRCA遺伝子変異その他
BRAF変異は他の多くの癌で発見されていますが、まれですが（通常は3％未満）、治療における変異の重要性はまだわかっていません。これらのいくつかは次のとおりです。
- 非ホジキンリンパ腫
- 急性リンパ芽球性白血病
- 胆道がん
- 胃がん、消化管間質腫瘍
- 食道がん
- 上衣腫
- 神経膠腫
- 胆管がん
- ランゲルハンス細胞組織球症
- 神経節神経腫
BRAF変異に関連するその他の条件
がんに関連するBRAF変異はほとんどの場合体細胞（後天性変異）ですが、後天性変異と遺伝性変異の両方が、心臓顔面皮膚症候群、ヌーナン症候群、エルドハイムチェスター病、巨大メラニン細胞性母斑など、がんに関連しないいくつかの状態の原因である可能性があります。
テスト中
BRAF変異の検査は、BRAF変異があることが判明している場合とそうでない場合の両方にとって重要です。突然変異を持っている人は、一定期間がんを制御する可能性が高い治療に適格かもしれません。しかし、変異がない人にとっては検査も重要です。たとえば、メラノーマでのBRAF阻害剤の使用 なし BRAF変異は、実際には腫瘍の進行につながる可能性があります。
黒色腫、非小細胞肺癌、結腸癌、漿液性卵巣癌などのガイドラインに沿った検査が推奨されます。
方法
現在、BRAFのテストにはいくつかの異なる方法があります。 DNAシーケンス（例：次世代シーケンス）には時間がかかりますが、さまざまな種類のBRAF変異や、治療可能な他の多くの変化を検出できるため、ゴールドスタンダードです。より高速なテスト（PCR）を実行できますが、検出されるのはV600E変異のみです。
腫瘍検査とリキッドバイオプシー
歴史的に、生検によって得られた組織のサンプルで行われたテストは、ゴールドスタンダードでした。残念ながら、組織生検は侵襲的であり、常に可能であるとは限りません。近年、血液中の腫瘍DNA（無細胞DNA）の断片を探す簡単な血液検査により、ゲノム検査の追加オプションが提供されています。多くの腫瘍専門医は、組織と血液の両方のサンプルでゲノム検査を行うことが理想であると信じていますが、液体生検はいくつかのケースでは組織生検に匹敵することがわかっています。
不一致
不一致の概念は、進行がんを患っている人にとって重要な概念です。乳がんが変化する可能性があることを知っている人もいます。たとえば、かつてエストロゲン受容体陽性であった腫瘍は、進行または拡大すると陰性になる可能性があります（その逆も同様）。 BRAF変異などのゲノムの変更についても同様です。
このため、多くの腫瘍専門医は 再テスト 進行または転移した場合の腫瘍（たとえ 次世代シーケンシングは以前に行われました）。腫瘍内にも不一致があり、腫瘍の一部にBRAF変異があり、他の部分にはない場合があります。液体生検の潜在的な利点は、腫瘍に存在するが生検された特定の領域には見られない変異を検出できることです。
一般的なシナリオは、進行する肺腺癌です。 BRAFは一般的に 耐性突然変異、それは ない 最初の検査では存在するが、腫瘍が進行するときに存在することもある。
癌は絶えず変化し、新しい突然変異を発症します。黒色腫では、転移は原発腫瘍よりもBRAF陽性である可能性が高いです。
治療への影響（BRAF / MEK阻害剤）
BRAF変異の存在に関連するいくつかの重要な治療上の影響があります。テストの重要性を強調します。 BRAF陽性腫瘍であるいくつかの腫瘍は、がんの増殖を制御するために標的療法で治療されるだけでなく、BRAF変異を有する腫瘍は、 その他の 化学療法や免疫療法などの治療形態。 BRAF変異のある腫瘍は、臨床的に異なる振る舞いをする可能性があるため、BRAF変異の存在も腫瘍の予後に関する情報を提供する可能性があります。
BRAF阻害剤
BRAF阻害剤は、BRAF変異を有する腫瘍で増殖するために癌細胞が使用する経路を標的とする薬剤です。化学療法薬とは異なり、これらの薬剤は癌細胞を「殺す」のではなく、細胞の成長と分裂につながるシグナル伝達経路を遮断することによって腫瘍の成長を制御します。そのため、それらは（通常）癌を「治癒」しませんが、時にはかなりの期間、癌の増殖を制御することができます。
併用療法
BRAF阻害剤は、シグナル伝達経路の他のポイントで腫瘍の成長を阻害する薬物（MEK阻害剤など）と共に最もよく使用されます。興味深いことに、BRAF阻害剤にMEK阻害剤を追加すると、実際には 少ない BRAF阻害剤を単独で使用するよりも副作用。組み合わせはまた、より長い期間機能するように見えます。
トリプルセラピー
黒色腫と結腸癌の両方で、BRAF阻害剤とMEK阻害剤を別の薬と組み合わせると、臨床試験で有望であることが示されています。
BRAF阻害剤
現在、承認されている3つのBRAF阻害剤があります。これらの薬物は、変異したBRAF遺伝子によってコードされているタンパク質を直接攻撃します。
- ゼルボラフ（vemurafenib）：これはBRAF V600E変異について2011年に承認された最初の薬剤でした
- タフリナール（ダブラフェニブ）：タフリナールは、V600 EおよびV600K変異の両方について2013年に承認されました（Mekinistとの併用）
- ブラフトビ（エンコラフェニブ）
MEK阻害剤
- Mekinist（トラメチニブ）
- コテリック（コビメチニブ）
- メクトビ（ビニメチニブ）
転移性黒色腫
転移性黒色腫では、BRAF阻害剤とMEK阻害剤を組み合わせて使用することは、多くの人にとって「ゲームチェンジャー」です。治療を受けた人々のうち、BRAF陽性であることが判明した腫瘍を有する人々のほぼ3分の2が反応します。新しい組み合わせ（BraftoviとMektoviの組み合わせなど）の方が効果的であるか、制御が長くなる可能性があります。以前のゴールドスタンダード（化学療法薬ダカルバジン）と比較して、これらの標的療法は無増悪生存率と全生存率の両方を向上させることができます。
残念ながら、がんはほとんどの場合、一定期間後にこれらの薬剤に耐性を示します。通常1年以内。
クォンタリー
現在、BRAF変異を伴う転移性黒色腫の患者さんに最適な治療法を選択することは困難です。標的療法は働く可能性が高いですが、しばらくの間だけ病気を制御します。対照的に、免疫療法は効果が低い可能性がありますが、場合によっては長期間にわたって疾患を制御できます。治療法ではなく、「耐久性のある応答.’
転移性黒色腫の標的療法（BRAFとMEK阻害剤）は奏効率が高いが、平均して1年程度しか持続しない。免疫療法では反応率は低くなりますが、場合によっては作用期間がはるかに長くなります。
トリプルセラピー
標的療法（BRAFおよびMEK阻害剤）とチェックポイント阻害剤（PD-1およびPD-L1阻害剤）として知られる免疫療法薬の組み合わせを評価する臨床試験が進行中です。これらには、2019年6月に発表されたいくつかの有望な研究が含まれており、少なくとも一部の人々にとって、この組み合わせはより長い反応をもたらす可能性があることを示唆しています：
- タフリナーとメカニストにKeytruda（ペムブロリズマブ）の組み合わせ
- ゼルボラフとコテリックとテセントリク（アテゾリズマブ）の組み合わせ
III期の黒色腫
再発のリスクを減らすために、BRAF阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせを局所進行性黒色腫（IIIB期やIIIC期など）の患者に使用することもできます（補助療法）。
黒色腫のアジュバント療法肺癌
BRAF阻害剤のTaflinarとMEK阻害剤のMekinistの組み合わせは、BRAF V600E変異を伴う非小細胞肺癌の治療に承認されており、奏効率は64％です。ガイドラインでは、PD-L1レベルが高い場合でも、BRAF変異のある人は応答する可能性が低いため、BRAF変異のある人（Keytruda）では一次免疫療法を避けることを推奨しています。
大腸がん
多数の非遺伝性結腸癌にはBRAF変異がありますが、BRAFとMEK阻害剤の組み合わせを使用した研究では、低い奏効率が示されました（BRAF阻害のみで約5％、組み合わせで12％）。
以前は、BRAF変異の存在により結腸癌がEGFR阻害剤に反応する可能性は低いと考えられていましたが、これは腫瘍の他の遺伝的変化に依存しているようです。結腸がんでは、BRAF変異はあるがKRAS変異はない腫瘍は、セツキシマブやパニツムマブなどのEGFR阻害剤に十分に反応しない場合があります）。
BRAF + MEK + EGFR阻害剤
2019年の研究では、BRAF阻害剤であるメクトビ、MEK阻害剤であるブラフトビ、EGFR阻害剤であるエルビタックス（セツキシマブ）の3剤併用療法を使用すると、BRAF V600E変異を持つ人々の応答率が高くなり、生存期間が大幅に長くなることがわかりました。
抵抗
残念ながら、ほとんどの腫瘍はやがてこれらの標的療法に耐性を示すようになります。研究は、耐性が生じたときにさらなる標的が同定および治療され得ることを期待して発症する耐性変異を評価しているところにあります。
ベリーウェルからの一言
BRAF変異を取り巻く科学は若いですが、すでに変異が認められる腫瘍を持つ一部の人々の生活の長さと生活の質の両方を拡張できる承認がすでに存在しています。ゲノム検査によってより多くの人々が効果的な治療を受けることができるだけでなく、そうすることで癌の自然史についての理解が深まります。病気と闘うための新しい治療法が開発されているので重要なことです。
しかし、科学は非常に急速に進歩しているため、医師がすべてのがんのすべての変化に遅れずについていくのは困難です。がんについて最善の治療を受けるためには、疾患について学び、セカンド（またはサードオピニオン）を取得し、潜在的な臨床試験に疑問を投げかけ、自分自身を擁護することがすべて重要です。
がん患者として自分を擁護する方法