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2015年7月、FDAは心不全の治療薬として新薬Entresto（Novartis）を承認しました。この新薬への熱意は心不全の専門家の間で高く、それには正当な理由があります。大規模な臨床試験（PARADIGM-HF）において、Entrestoはエナラプリルを大幅に上回り、現在、心不全患者の治療の主力となっています。
Entrestoは、ARNIクラスの薬物の最初のものです。これらの薬は、ARB阻害剤（この場合はバルサルタン）とネプリライシン阻害剤（サクビトリル）を組み合わせたものです。ネプリライシン阻害は、ARNI薬の新機能です。
心不全患者で酵素ネプリライシンが阻害されると、ナトリウム利尿ペプチドの血中濃度が上昇します。ナトリウム利尿ペプチドは心不全に有益である可能性があるため、研究者たちはEntrestoのような薬がこの状態の患者の転帰を改善できると仮定しました。 PARADIGM-HF研究の結果は、研究者が正しかったことを示しています。
ネプリライシン阻害にはマイナス面がありますか？
Entrestoは、PARADIGM-HF試験で効果的かつ安全であるように見えましたが、ネプリライシンの長期的な阻害についてはまだわかっていないことがいくつかあります。
ネプリライシンには、ナトリウム利尿ペプチドのレベルを下げることに加えて多くの作用があり、それらの作用のいくつかは有益であると思われます。したがって、ネプリライシンを阻害することは、普遍的に良いことではないかもしれません。
特に、ネプリライシンは、アルツハイマー病やアミロイドーシス、さらには前立腺癌に関連するタンパク質を含む、体内の望ましくないタンパク質の蓄積を減らします。実際、研究者たちは積極的にできる薬を探しています 増加する ネプリライシンの活性、それがこのような状態の治療または予防に役立つことを期待して。そのため、PARADIGM-HF試験でEntrestoを使用して報告された重要な副作用はほとんどないという事実にもかかわらず、ネプリライシンを阻害する薬物を使用すると、長期的に重大な結果をもたらす可能性があります。
Entrestoに関する私の研究では、慢性的なネプリライシン阻害の潜在的に否定的な結果について（研究者またはNovartisによる）言及すら見つけることができませんでした。そこで、私はNovartisに連絡して、Entrestoの使用がアルツハイマー病、アミロイドーシス、または前立腺癌などの疾患のリスクに影響を与える可能性があるという証拠が会社にあるかどうかを尋ねました。
ノバルティスの返信：
会社が専門家に相談した数日後、私はノバルティスからこの返事を受け取りました。ここにそれは完全です：
「ネプリライシンは、さまざまな内因性血管作動性ペプチドの分解を含む、体内の多くのプロセスに関与しています。これは、ネプリライシンを標的とすることで、エントレストが強化を助け、心不全患者に有益な効果をもたらします。ネプリライシンは、分解に関与する多くの酵素の1つです。アミロイドベータタンパク質を減少させます。10,000人以上の患者を対象としたPARADIGM-HF開発プログラムからのデータは、アミロイドーシス、アルツハイマー病、またはエントレストを伴う前立腺癌に関連する悪影響を示していません。心不全の患者は50人であることに注意することが重要です現在の最高の治療法による治療にもかかわらず、5年での死亡率％、ほとんどの癌よりも高い死亡率。Entrestoは、死亡率を低減し、入院を防ぎ、HF-REF患者の気分を良くします。」
私はこの反応についていくつかのことに衝撃を受けました。第一に、会社は準備が整っておらず、（私が感じていることは）かなり明白で重要な質問に対する即時の回答です。
さらに、ネプリライシンの阻害が他の種類の深刻な病気を悪化させるリスクを否定していません。彼らの研究がそのような悪化の証拠を示さなかったという事実は慰めですが、Entrestoでの研究はすべて比較的短期間であり、Entrestoで治療された患者がアミロイドーシス、アルツハイマー病、または前立腺癌について特に監視されていたことは明らかではありません。
最後に、同社は心不全は非常に悪い状態であり、たとえ彼らの薬物がこれらの疾患を引き起こしたり悪化させたりしたとしても、そのリスクは取るに値するであろうと示唆しています。これは明らかに、個人的な判断の問題です。患者がリスクを価値があると見なすかどうかは、リスクとベネフィットの自分自身の評価に依存します。もちろん、すべてのリスクが指摘されているわけではないにしても、これは難しい評価です。
結論
エントレストは心不全患者にとって魅力的な薬のようであり、間違いなく頻繁に使用されます。それは間違いなく心不全の多くの患者がより長く症状の少ない生活を送るのを助けるでしょう。
しかし、具体的にはEntrestoが大ヒット薬の素質を持っているため、多数の患者が初めてネプリライシン阻害に曝されるため、ノバルティス（およびFDA）が市販後の注意深い研究を実施することが特に重要であるため、 「予期しない」副作用があれば、可能な限り迅速に認識して特徴付けることができること。
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