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ハイパープログレッション（またはハイパープログレッション）は、治療開始後のがんの加速（予想よりも速い）成長または進行を表すために使用される用語です。過去に他の治療法でめったに見られなかったものの、一部の進行がんを治療するための免疫療法薬の追加により、過剰進行がより一般的になっています。オプジーボ（ニボルマブ）やキートルダ（ペンブロリズマブ）などの薬物療法は、非常に進行したがんであっても持続的な反応（長期管理）をもたらす可能性がありますが、種類によっては、推定3％〜29％の人に過剰進行を引き起こす可能性もあります生存率の低下に関連している可能性のある癌進行の
進行亢進について私たちが現在知っていること、それが偽進行とどのように異なるか、そして免疫療法薬で癌のこの急速な進行を発症するリスクがより高いかもしれない人を見ていきます。
基本
免疫療法薬は、多くの人々の癌治療において大きな変化をもたらしてきました。一部の人々はこれらの薬物（「スーパーレスポンダー」）に非常によく反応し、そうでなければ急速に致命的である腫瘍の部分的または完全な寛解のいずれかで耐久性のある応答（治療の持続効果）を達成します。
ただし、同時に、少数の人々が逆説的な効果（がんの過剰進行）を経験し、他の場合に予想される生存率よりも低くなる可能性があります。過進行は、2016年にオプジーボ（ニボルマブ）で発生した「疾患フレア」として最初に報告されました。
定義
現在、普遍的に受け入れられているハイパープログレッションの定義はありません。このため、使用される定義によって異なる可能性があるため、現象の正確な発生率を特定することも困難です。研究で使用されている定義には、次のものがあります。
- 2か月未満の治療失敗までの時間（TTF）
- 免疫療法の開始前に行われたスキャンと比較して、腫瘍量の50％以上の増加（成長の増加および/または転移の増加）
- 腫瘍成長率の変化が50％を超える
腫瘍の成長率の変化はおそらく最も正確ですが（腫瘍の成長速度論）、免疫療法を開始する前に成長率を調べ、これを治療開始後の成長率（進行ペース）と比較する必要があります。免疫療法の前に他の治療法が使用される場合（免疫療法が二次治療として使用される場合以降）、スキャンでこれらの計算を行うことができますが、免疫療法薬が一次治療で使用される場合、比較ができない場合があります。
免疫療法薬が開始された後、一見劇的で急速な癌の進行が見られる場合、症状に基づいて過剰進行が疑われる場合もあります。
ハイパープログレッションと疑似プログレッション
免疫療法の開始後に腫瘍の成長の増加が見られる場合、これをこれらの薬で時々見られる別の現象である偽進行と区別することを試みることが重要です。偽進行とは、免疫療法が開始された後、サイズの減少が見られる前に、腫瘍の見かけのサイズ（または転移数）が最初に増加することと定義されます。研究と腫瘍のタイプに応じて、0.6％〜5.8％の人に疑似進行が報告されています。
過剰増殖が認められている癌と治療
過進行は、チェックポイント阻害剤で治療された人々の間で最も一般的に見られます。これには、PD-1（プログラムされた細胞死）、PD-L1（プログラムされた細胞死リガンド）およびCTLA-4（細胞毒性Tリンパ球関連抗原4）阻害剤を標的とする薬物が含まれます。このカテゴリの薬物の例には次のものがあります。
- オプジーボ（ニボルマブ）：PD-1
- キートルダ（ペンブロリズマブ）：PD-1
- Libtayo（cemiplimab）：PD-1
- テセントリク（アテゾリズマブ）：PD-L1
- インフィンジ（デュルバルマブ）：PD-L1
- バベンシオ（アベルマブ）：PD-L1
- ヤーボイ（イピリムマブ）：CTLA-4
これらの薬物の過剰増殖が認められているがんには、
- 非小細胞肺がん
- 黒色腫
- 大腸がん
- 膀胱がん
- 頭頸部がん（扁平上皮がん）
- 卵巣がん
- リンパ腫
ハイパープログレッションの発生率と影響
このチェックポイント阻害剤の過剰進行の発生率は、がんの種類と測定値（どちらの定義が使用されているか）によって異なります。全体として、頻度の推定値は2.5％から29.4％の範囲です。
2018年に発表された調査 ジャマ 進行性非小細胞肺癌の人々の過剰進行の発生率を調べました。この研究では、免疫療法で治療された人の13.8％が過剰進行を経験したのに対し、化学療法単独で治療された5.1％が発見されました。疑似進行は4.6％で見られました。過剰進行の影響に関する限り、この現象は生存率の低下に関連していました。平均余命は、過進行を経験した人ではわずか3.8か月でしたが、経験しなかった人では6.2か月でした。
非小細胞肺癌の過剰進行の発生率に関する詳細情報は、2019年にバルセロナで開催された肺癌に関する世界会議で発表されました。研究では、2013年から2019年の間にイタリアの医療センターで免疫チェックポイント阻害薬で治療された人々を調査しました。彼らは免疫療法の少なくとも1コースを受けた人々を4つのカテゴリーのいずれかに分類しました：
- レスポンダー（22.2％）
- 最良の応答としての安定した疾患（26.8％）
- 最良の応答としての進行（30.4％）
- 過進行（20.6％）
次に、どの患者が過剰進行を経験するかを予測できる特性を探しました。結果はほとんど一貫していませんでした（疾患の範囲や場所などに基づいて予測を行うことができませんでした）。しかし、パフォーマンスステータスが低い（ECOG-PSスコアが1より大きい）人々は、過進行を経験します。
過剰進行のメカニズム
過剰進行の現象を説明するためにいくつかの理論が提案されていますが、現時点では十分に理解されていません。一部の研究者は、免疫メカニズムが応答の根底にあり、チェックポイント阻害剤が逆説的に免疫応答ではなく免疫抑制を誘発すると仮定しました。
Fc受容体（抗体を結合するマクロファージと呼ばれる免疫細胞の表面にあるタンパク質）が役割を果たす可能性があることが示唆されています。過剰進行を経験した人々の腫瘍サンプルには、腫瘍関連マクロファージの数が多いことがわかりました（マクロファージとは、腫瘍を取り巻く領域または「腫瘍微小環境」に存在する免疫系の一部である細胞です）。理論は、チェックポイント阻害剤がマクロファージのこのFc受容体に何らかの形で結合して、腫瘍の成長を促進するような振る舞いをする可能性があるというものです。
とは言っても、正確なメカニズムは不明のままであり、研究が進行中であり、研究者が過剰進行が発生する可能性がある時期を予測し、現象を防ぐ方法を見つける方法を調査できると期待されます。
危険因子
残念ながら、いくつかの潜在的な危険因子が指摘されていますが、どの患者が過剰進行を経験する可能性があるかを予測する簡単なテスト（バイオマーカー）は現在ありません。いくつかの研究では、腫瘍量が多い（腫瘍が大きい、または転移の数が多い）患者で過剰進行がより一般的であることがわかっていますが、そうではない研究もあります。パフォーマンスの状態が悪い人によく見られる人もいれば、そうでない人もいます。頭頸部がんでは、高齢者（ただし、他の研究では見られません）や、以前に放射線治療を受けた領域に再発がある人に多く見られます。
チェックポイント阻害剤（PD-L1レベルなど）に誰が反応する可能性が高いかを予測するテストでは、（現時点では）進行亢進との関連は見られません。
腫瘍細胞における特定の遺伝的変化
特定の遺伝的変化（突然変異や再構成などの変化）を伴う腫瘍を持っている人は、過剰進行を経験するリスクが高いようです。
EGFR変異を有する腫瘍を有する人々は、1つの研究で発生率が20％である過剰進行を経験する可能性が高いかもしれません。リスクは、MDM2増幅（50％）およびMDM4増幅（67％）の人で有意に高かった。 DNMT3Aの変化を伴う腫瘍もリスクを高めるようです。
EGFR阻害剤などのゲノム変化のテストは、現在、非小細胞肺癌、特に肺腺癌のすべての人に推奨されていますが、免疫療法で治療される腫瘍を持っているすべての人に日常的に行われているわけではないため、多くのことを学ぶ必要があります。次世代シーケンシング（腫瘍で起こり得る多数の遺伝的変化をスクリーニングするテスト）などのテストのより広範な使用は、これらだけでなく将来の他の遺伝的リスク因子を定義するのに役立つ可能性があります。
診断
過剰進行の診断は困難な場合があります。チェックポイント阻害薬は時々持続的な反応を引き起こす可能性があるため、診断にジャンプして治療をあまり早く中止しないことが重要です。同時に、高度な進行は生存率の低下につながるため、できるだけ早くそれをキャッチすることが重要です。画像検査で腫瘍が増加しているように見える場合、または症状が著しく悪化している場合は、過剰進行が疑われます。
いつ発生しますか？
過剰進行は急速に発生する可能性があり、免疫療法の用量が投与されてからわずか2日で記録されています。 2019年の症例報告では、Keytrudaを投与してから2日後に肺腫瘍のサイズが40ミリから57ミリに増加した肺癌患者が報告されました。
生検所見
過剰進行しているように見える腫瘍の生検は、偽進行と過進行を区別するのに役立ちますが、侵襲的です。したがって、診断には臨床的判断が最も一般的に使用されます。
液体生検サンプル（無細胞循環腫瘍DNAを探すための血液検査）を使用するオプションが提起されましたが、これはまだ十分に理解されていません。無細胞DNAは、偽進行の場合は減少し、過剰進行の場合は増加することが予測されていますが、この質問に答えるには臨床試験が必要です。
症状と画像検査
人の一般的な健康と症状の評価は、過剰進行の診断を行う上で重要です。
腫瘍サイズの増加（および/または転移の増加）が画像検査で認められた場合、これは臨床症状と相関する必要があります。症状が悪化している場合（たとえば、痛みの増加、健康状態の低下など）、免疫療法薬は直ちに中止する必要があります。ただし、症状が安定しているように見える、または症状が改善している場合は、頻繁に通院して免疫療法を慎重に継続し、症状とスキャンを監視することがあります。
症状が悪化している場合は、画像検査をすぐに行う必要があります。腫瘍のサイズの増加は、過剰進行を示している可能性があります。スキャンが正常であったとしても、他の悪化の原因（免疫療法薬の副作用など）の評価を考慮する必要があります。
確かに、人はそれぞれ異なり、免疫療法の継続または中止の決定は、個人の特定の状況を調べる必要があります。
鑑別診断
偽進行と間質性肺疾患（免疫療法の潜在的な合併症）の両方は、初期の過進行と同様に見える可能性があり、鑑別診断で考慮する必要があります。
管理と治療
過剰進行が強く疑われる場合は、免疫療法を直ちに中止する必要があります。ただし、フェモノンは比較的新しいため、次のステップは明確に定義されていません。さらに、過進行の発生に続いて、多くの人々は非常に病気であり、追加の治療法に耐えられない可能性があります。一般に、細胞周期に影響を与える化学療法薬（タキソール（パクリタキセル）など）をすぐに使用することは、さらなる治療に耐えられる次のステップになると考えられています。
予後
先に述べたように、過剰進行には、腫瘍の急速な成長だけでなく、他の方法で期待されるよりも低い生存率が含まれます（少なくとも1つの研究）。
防止
現在のところ、誰が免疫療法薬の過剰進行を発症するか、したがってこれらの薬の使用をいつ質問するかを予測することは困難です。リスクを下げる他の方法があるかどうかも不明です。 EGFR変異を持つ人々の過剰進行率の増加についていくつかの懸念がありましたが、ほとんどの研究者は、これが薬物を完全に回避する理由であるとは考えていません。対照的に、これらの薬剤を使用すると、持続的な反応が得られる可能性（および平均余命が長くなる可能性）を考慮する必要があります。
ベリーウェルからの一言
過剰進行は、がんに対する免疫療法薬の広範な採用に大きな関心が寄せられている困難な出来事です。一方で、状態が生存率を低下させる可能性があるため、異常増殖がクリティカルで発生した場合は、チェックポイント阻害薬を即座に停止しますが、ことわざの赤ちゃんをお風呂で捨てないことが重要です。それが過剰進行ではなく偽進行である場合、薬物を停止すると、命を救う可能性のある治療が中止される可能性があります。
現時点では、過剰進行と偽進行または免疫療法薬の他の副作用を区別できる単純な診断テストはないため、慎重かつ個別の臨床判断が必要です。
リスクが高い可能性のある人に免疫療法薬を使用するかどうかを決定する場合も、これと同じ臨床判断が必要です。 EGFR変異またはMDM2 / MDM4変化を伴う腫瘍のある人など。これらの変化を抱える人々の過剰進行の発生率と持続的反応の発生率の理解を深めることで、これをさらに明確にすることができます。
近い将来、私たちはもっともっと知るようになるでしょう。液体の生検と腫瘍の進行中に採取された腫瘍の生検の評価は、研究者が根本的なメカニズムをよりよく理解するのに役立ちます。さらなる研究がうまくいけば、医師ががん治療のこの深刻な合併症を発症するかもしれないし発症しないかもしれない人をよりよく予測するのにも役立つでしょう。また、MDM2阻害剤などの過剰進行を打ち消す薬剤も将来の選択肢になると考えられています。