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BRAF変異を伴う転移性黒色腫の三重項療法または三重項標的療法は、疾患に対する標的療法および免疫療法の進歩を利用する最近のアプローチです。標的療法（BRAFおよびMEK阻害剤）と免疫療法（チェックポイント阻害剤）の両方で生存期間が大幅に改善されていますが、治療法を選択する際に考慮しなければならない各アプローチには長所と短所があります。
がんにおけるBRAF変異標的療法と免疫療法を組み合わせる
三重項療法、または2つの標的療法薬とメラノーマの免疫療法薬との併用は、転移性または局所進行性の手術不能のメラノーマと診断されたときに直面する非常に困難な決定に対する潜在的な答えです。
黒色腫の治療におけるこれらの2つの比較的新しい進歩により、生存期間が大幅に延長されましたが、どちらにも独自の長所と短所があります。
2つのアプローチを組み合わせるように設計された初期の研究は失敗しました（副作用が多すぎました）が、最近の4つの臨床試験では、組み合わせによって1つのアプローチだけでなく、扱いやすい副作用で結果を改善できることが示されています。
メラノーマの標的療法と免疫療法薬を組み合わせることの潜在的な利点とリスクを議論する前に、これらの2つのアプローチをそれぞれについて検討することは役に立ちます。 自分の メリットとリスク。
多くの人々は依然としてこれらの治療法のどちらかを選択する必要があります。併用療法を選択する人たちにとっても、個々の薬物の利点とリスクを知ることは役に立ちます。
標的療法（BRAF阻害剤およびMEK阻害剤）
一部のがんには腫瘍の成長を「促進」する多くの遺伝的変化がありますが、一部のがんには、腫瘍の成長に主に関与する特定の遺伝子変異または他のゲノム変化があります。遺伝子はタンパク質をコードし、これらのタンパク質は、腫瘍の成長を促進するための信号として機能します。
癌の増殖においてこれらの特定のタンパク質または経路を標的とする薬物は、標的療法と呼ばれ、癌の増殖を引き起こす経路を妨害するため、それらはしばしばその増殖を（少なくとも一時的に）停止する可能性があります。
標的療法は特定の経路を標的とするため、特定の変異を含む腫瘍を抱える多数の人々に有効です。このメカニズムにより、通常、化学療法などの治療よりも副作用が少なくなります。
BRAF V600陽性の黒色腫患者を対象とした標的療法には、BRAF阻害剤とMEK阻害剤の両方の使用が含まれます。ほとんどの人が耐性を獲得しますが、組み合わせを使用すると耐性が獲得するまでの時間が長くなります。直観に反するように見えますが、副作用の発生率は、BRAF阻害剤のみではなく、2つの阻害剤の組み合わせを投与された人の方が実際には低くなっています。
標的療法薬は、がんの成長を遅らせたり停止させたりしますが、（まれな例外を除いて）がんを治癒させるわけではありません。薬物療法を中止すると、がんは再び成長し始めます。
長所と短所
免疫療法に対する標的療法の明確な利点（2つの間の選択をしなければならない場合）は、標的療法がより多くの人々に作用することです。
標的療法の最大の欠点は、抵抗が時間の経過とともに発生することです（通常、薬剤の投与開始から9か月から12か月以内）。免疫療法とは異なり、薬を効果的にするには長期間続ける必要があり、これには非常に費用がかかる可能性があります。
最近のいくつかの研究では、標的療法のみで永続的な反応（長期反応）が可能な場合があることが示唆されています。とはいえ、2020年の研究では、最大20％の人々がこれらの薬物に対して永続的な反応（5年以上続く反応）を示していることが示されています。
5年間のタフィンラー（ダブラフェニブ）とメカニスト（トラメチニブ）の組み合わせを調べた2019年の研究。 BRAF V600EまたはV600K変異のある患者の約3分の1が、この薬の長期的な利点を持っていることがわかりました。
この抵抗を克服するために、研究者たちは免疫療法薬（下）を追加するオプションと経路の他の領域をブロックするオプションの両方を検討してきました。
標的療法薬
いくつかの異なるBRAFおよびMEK阻害剤があり、これは潜在的な組み合わせオプションを見ると混乱する可能性があります。
現在利用可能なBRAF阻害剤には次のものがあります。
- ゼルボラフ（ベムラフェニブ）：これは、BRAF V600E変異について2011年に承認された最初の薬物でした。
- タフィンラー（ダブラフェニブ）：タフィンラーは、2013年に（メカニストとの組み合わせで）V600 EおよびV600K変異の両方について承認されました。
- ブラフトビ（エンコラフェニブ）
MEK阻害剤には次のものがあります。
- Mekinist（トラメチニブ）
- コテリック（コビメチニブ）
- メクトビ（ビニメチニブ）
免疫療法
免疫療法は、がんを治療するために免疫系または免疫系の原理を使用するがんへのアプローチです。
免疫療法には多くの種類があり、現在黒色腫の治療に使用されているカテゴリーはチェックポイント阻害剤です。これらの薬は、本質的に私たち自身の免疫システムを「ブレーキを切る」ことで機能し、癌細胞と戦うことができます。私たちの免疫システムは癌との闘い方を知っていますが、癌は、体内の正常な細胞（腫瘍微小環境）を動員することによって、免疫システムから「隠す」方法を見つけました。
長所と短所
標的療法に対するチェックポイント阻害薬の利点は、人が薬物療法に対して長期間/持続的な反応（いわゆる持続的反応）を起こす可能性があることです。治癒と同義ではありませんが、持続的な反応とは、一部の人にとっては、がんの増殖が長期間抑制されることを意味します。おそらく何年も。
さらに、ほとんどの癌治療とは異なり、薬を止めた後もずっと効果が持続することがあります（ただし、薬をいつ止めるかはまだ不明です）。理論的には、これは長期的にはコストが低くなる可能性があります。また、これらの薬物で治療された一部の人々が治癒する可能性があることを知るのは時期尚早ですが、可能性もあります。その理由は、薬物が体内に癌への免疫反応を引き起こす可能性があるためです。
主な欠点は、免疫療法（チェックポイント阻害剤）に反応する人が少ないことです。
免疫療法薬
メラノーマで使用されているいくつかのチェックポイント阻害剤には、次のものがあります。
- インフィンジ（アテゾリズマブ）
- ヤーボイ（イピリムマブ）
- Keytruda（ペムブロリズマブ）
- オプジーボ（ニボルマブ）
- PDR-001（スパルタリズマブ）
標的療法と免疫療法の比較における課題
標的療法に関する研究と免疫療法のみを比較することは難しいことに注意することが重要です。メラノーマに対する免疫療法薬の効果を検討している研究では、BRAF変異があるかどうかに関係なく、これらの薬のすべての人をよく見ています。標的療法を検討している研究には、BRAF変異のある腫瘍のある人のみが含まれます。
BRAF変異を含む黒色腫は、そうでない黒色腫とは予後が異なる傾向があるため、これらの研究を直接比較することはできません。
癌はこれまでに治療されるのでしょうかトリプレットセラピー
これら2つの形態の治療法を組み合わせる初期の試みは成功しませんでしたが（副作用が多すぎます）、最近の試験では、この組み合わせにより、合理的な副作用で生存率が向上する場合があることがわかりました。
異なる組み合わせを使用した4つの個別の臨床試験は注目に値します：
- との臨床試験 インフィンジ, ゼルボラフ、および コテル。 39人の患者が登録されていました。
- との臨床試験 スパルタリズマブ, タフィンラー、そして メカニスト。 36人の患者が登録されていました。
- との臨床試験 キートルダ, タフィンラー、そして メカニスト。 15人が登録しました。
- 臨床試験（上記の試験後）には2つのグループが登録されました。使用済み キートルダ、タフィンラー、 そして メカニスト と他の受信 タキナール、メカニスト、およびプラセボ（60人）。
全体として、治療の組み合わせによる奏効率（63％〜75％）は、免疫療法単独で予想されるよりも高かった。奏効率は研究によって異なりますが、標的療法では約75％、免疫療法では33％〜40％になる傾向があります。
奏効期間の中央値（奏効が持続した期間）は、標的療法または免疫療法のいずれか単独で通常見られるよりも長く、かなりの数の人々が、研究が発表された時点でも持続した奏効を示しました。
たとえば、ある研究では、客観的奏効率は71.8％であり、奏効期間の中央値は17.4か月であり、研究の発表時に39.3％の人が薬物への反応を継続しました（この研究は第III相試験として継続しています） 。
併用療法を標的療法プラスプラセボと比較した研究では、改善された結果がありました。無増悪生存期間の中央値は約6か月長くなりました。
機構
単により多くの薬物の利点であるのではなく、これらの治療法を組み合わせることは相乗的であるかもしれないと考えられています。
たとえば、免疫療法薬が免疫系を刺激して、存在するがん細胞を攻撃する一方で、標的療法はがんの拡大を防ぐのに役立つ可能性があります。これが事実であるという証拠がいくつかあり、三重項療法を受けた人々の腫瘍では、平均してより多くのT細胞が腫瘍に存在します（BRAF阻害剤は、免疫療法によって準備されたT細胞が腫瘍に侵入する能力を高める可能性があります）。
組み合わせが腫瘍の周囲の領域（腫瘍微小環境）や免疫監視にどのように影響するかなど、ここで詳細に対処するメカニズムもあります。
用途
三重項療法はまだ調査段階ですが、活発な臨床試験が進行中であり、近い将来、その使用はさらに拡大する可能性があります。
三重項療法は、転移性または切除不能（局所進行）黒色腫の人を対象として設計されており、おそらく一次療法として承認されるでしょう。 BRAF阻害剤は実際にBRAF変異を持たない腫瘍の増殖を増加させる可能性があるため、BRAF陽性の黒色腫の患者（転移性黒色腫の約50％）にのみ使用する必要があります。
三重項療法の特定の臨床試験には、参加するために満たす必要のある特定の要件があります。たとえば、一般的な健康状態（良好なパフォーマンスステータスを持つ）などです。
テスト中
BRAF変異の検査は、組織サンプル（生検から）または血液サンプル（液体生検）を介して行うことができます。それぞれの方法には長所と短所があり、場合によっては腫瘍学者は可能であれば両方の検査を勧めます。
標的療法を検討している人を混乱させることが多い2つの概念があります。 1つは不均一性、つまり腫瘍が異なる領域でどのように異なるかです。たとえば、黒色腫は、ある領域ではBRAF陽性、別の領域では陰性である可能性があります。
別の挑戦的な概念は不一致、または腫瘍が時間とともにどのように変化するかです。最初はBRAF陰性であった腫瘍は、進行または転移するとBRAF陽性になることがあります。がんは常に変化し、がんの成長を促進するものを含む新しい変異を開発しています。
トリプレット療法を使用する前に
トリプレット療法を使用する前に、個人としての潜在的なリスクと利益の両方を理解することが重要です。臨床試験では、新たに承認された薬剤を使用して、治療の珍しいまたはまれな副作用がまだ見られていない可能性があることも理解する必要があります。医薬品の市販後調査では、これまでに確認または予測されていなかった副作用が明らかになる場合があります。
薬物と用量
投薬の用量とスケジュールは、使用される薬物の特定の組み合わせによって異なります。述べたように、BRAF / MEK阻害剤と評価されている免疫療法薬のいくつかの異なる組み合わせがあります。
BRAFおよびMEK阻害剤は経口摂取され、最も一般的な薬は空腹時に1日2回使用されます。誤って服用し忘れた場合の対処法については、医師に相談することが重要です。チェックポイント阻害剤は、輸液センターで静脈内投与されます。
副作用
あなたが期待するかもしれない特定の副作用は、あなたが処方されている特定の薬によって異なります。
- BRAF / MEK阻害剤の副作用には、皮膚の肥厚と発疹、下痢、発熱、悪寒、関節痛、疲労などがあります。
- チェックポイント阻害剤の最も一般的な副作用には、（肺、皮膚、消化管などの）炎症と内分泌障害（甲状腺機能低下症など）があります。
やや驚くべきことに、BRAF阻害剤とMEK阻害剤の組み合わせは、単独で使用されるどちらの薬剤よりも副作用が少ない傾向があります。
警告と相互作用
高齢者では、BRAF阻害剤による副作用のリスクが高まるため、75歳以上の人は注意深く監視する必要があります。
BRAF阻害剤は、BRAF変異を含まない腫瘍を患っている人は使用しないでください。これらの薬剤は実際に癌のより急速な成長につながる可能性があるためです。
ベリーウェルからの一言
転移性黒色腫の標的療法と免疫療法の両方での治療において大きな進歩があり、現在これらの治療の組み合わせにより生存期間がさらに改善されていることが示唆されています。ただし、治療法によってこれが急速に変化するため、意思決定に役立つ最新の情報を見つけることは困難な場合があります。
多くの質問をすることが重要です。黒色腫だけを専門とする医師がいるがんセンターでセカンドオピニオンを得ることも有益かもしれません。転移性メラノーマがんコミュニティとオンラインでつながることもまた、非常に貴重なことであり、あなたが自分の疾患について最新の知識を身につけている間でも、サポートの源となります。