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遺伝性出血性毛細血管拡張症、またはHHTは、血管に影響を与える遺伝性疾患です。オスラー-ウェーバー-レンドゥ症候群とも呼ばれるHHTは、人によって症状や症状が大きく異なる可能性があります。また、HHTにかかっていることを知らずにHHTにかかる可能性もあります。一部の人は、HHTによる深刻な合併症を発症した後に最初に診断されます。 HHT患者の90％近くに鼻血が再発しますが、より深刻な合併症も比較的よく見られます。深刻な合併症は、異常な血管がどこにあるかに依存し、内出血や脳卒中を含みますが、HHTは何年も沈黙している場合があります。
HHTとは
HHTは、血管全体に影響を与える遺伝性の疾患であり、一生涯のビューを見ると、非常に無害なものから生命にかかわる可能性のある異常まで、さまざまな異常が発生する可能性があります。兆候や症状が早期に現れることもありますが、より深刻な合併症が30歳になるまで発症しないことがよくあります。
HHTの人々に影響を与える可能性のある血管の障害には、主に2つのタイプがあります。
- 毛細血管拡張症
- 動静脈奇形、またはAVM。
毛細血管拡張症
毛細血管拡張症という用語は、異常に拡張した小血管（毛細血管および細静脈）のグループを指します。毛細血管拡張症は体のさまざまな部分に形成されますが、最も容易に見られ、最も一般的には皮膚の表面近く、多くの場合顔または太ももに現れると考えられ、「クモ状静脈」と呼ばれることもあります。または「壊れた静脈」。
また、頬、歯茎、唇の口の中など、湿った粘膜や粘膜にも見られます。赤または紫がかった色合いで、曲がりくねった、しなやかな糸、またはスパイダーネットワークのように見えます。
毛細血管拡張症の影響と管理
皮膚および粘膜（口と唇の湿った内層）の毛細血管拡張症は、HHT患者によくみられます。毛細血管拡張症は、人が若く、年齢とともに進行する傾向があります。出血はこれらの部位から発生する可能性がありますが、通常は穏やかで制御が簡単です。必要に応じて、レーザーアブレーション療法が時々使用されます。
鼻の鼻腔の内壁にある鼻の毛細血管拡張症は、鼻血がHHT患者によく見られる理由です。 HHT患者の約90％が再発性の鼻血を持っています。鼻血は軽度またはより重度で再発する可能性があり、管理されていないと貧血を引き起こします。 HHTに罹っているほとんどの人は20歳より前に鼻血を発症しますが、発症年齢は状態の重症度と同様にかなり異なります。
胃腸管では、毛細血管拡張症がHHT患者の約15〜30％に見られます。それらは内出血の原因となる可能性がありますが、これはまれに30歳未満で発生します。治療は、出血の重症度と個々の患者によって異なります。必要に応じて、鉄の補給と輸血が計画の一部になる場合があります。エストロゲン-プロゲステロン療法とレーザー療法は、出血の重症度と輸血の必要性を減らすために使用できます。
動静脈奇形（AVM）
動静脈奇形、またはAVMは、血管の中枢神経系、肺、または肝臓によく見られる別の種類の血管奇形です。それらは出生時に存在するか、および/または時間の経過とともに発生する可能性があります。
AVMは奇形と見なされます。これは、血管が通常酸素を組織に送達し、二酸化炭素を肺に運んで吐き出す規則的な順序に違反しているためです。酸素化された血液は、通常、肺と心臓から大動脈を出て、動脈の最大のもの、細い動脈から細動脈、さらに細い細動脈まで、最終的には細い毛細血管の最小のもの。次に、脱酸素化された血液は、小さな細静脈から小静脈、大静脈、そして最終的には上大静脈のような大静脈に流れ、心臓に戻ります。
対照的に、AVMが発生すると、動脈と静脈をつなぐ血管の異常な「もつれ」が身体の特定の部分にあり、これが正常な血流と酸素循環を妨害する可能性があります。それは、州間高速道路が突然駐車場に空になり、しばらくすると車が渦巻いて、州間高速道路に戻る前に、おそらく間違った方向に向いているようです。
AVMの影響と管理
HHTの人では、AVMは肺、脳、中枢神経系、および肝循環で発生する可能性があります。 AVMは破裂して異常な出血を引き起こし、脳卒中、内出血、重度の貧血（健康な赤血球が不足し、疲労、脱力感などの症状を引き起こす）を引き起こす可能性があります。
HVMの人の肺にAVMが形成されると、その人が30歳以上になるまでその状態は治療を受けられない場合があります。人は肺にAVMがあり、症状がないためそれがわからない場合があります。あるいは、肺AVMを持つ人々は突然大量の出血を起こし、血液を咳きます。肺AVMはより静かに害を引き起こす可能性があり、それにより身体への酸素供給が標準以下になり、夜にベッドに横になると十分な空気が得られないように感じます（この症状は、HHTに関連しないことが原因であることが一般的です）ただし、心不全などの状態）。逆説的塞栓と呼ばれるもの、または肺から発生して脳に移動する血栓は、肺にAVMがあるHHT患者に脳卒中を引き起こす可能性があります。
肺のAVMは塞栓術と呼ばれるもので治療できます。これにより、異常な血管に意図的に閉塞が作成されたり、外科的に閉塞したりします。または、両方の手法を組み合わせることもできます。
肺AVMのある患者は、定期的な胸部CTスキャンを受けて、奇形の既知の領域の成長または再形成を検出し、新しいAVMを検出する必要があります。妊娠の正常な部分である母親の生理機能の変化がAVMに影響を与える可能性があるため、妊娠前に肺AVMのスクリーニングも推奨されます。
HHT患者の70％の多くが肝臓でAVMを発症しています。多くの場合、これらのAVMは無音であり、他の何らかの理由でスキャンが実行された場合にのみ偶然に通知されます。しかし、肝臓のAVMは、場合によっては重篤になる可能性があり、循環の問題や心臓の問題を引き起こす可能性があり、まれに、移植を必要とする肝不全を引き起こす可能性があります。
HHT患者のAVMは脳と神経系に問題を引き起こし、症例の約10〜15％であり、これらの問題は高齢者に発生する傾向があります。ただし、繰り返しになりますが、脳と脊髄のAVMが破裂すると壊滅的な出血を引き起こす可能性があるため、重症化する可能性があります。
影響を受けるのは誰ですか？
HHTは、両親から子供に優勢に移る遺伝性疾患であるため、誰でもこの疾患を継承する可能性がありますが、比較的まれです。頻度は男性と女性の両方で似ています。
全体的に見て、8000人に1人程度の割合で発生すると推定されていますが、人種や遺伝子構成によっては、発生率がはるかに高くなったり、低くなったりする可能性があります。たとえば、オランダ領アンティル諸島（アルバ島、ボネール島、キュラソー島）のアフリカ系カリブ人の祖先の個人の公表された有病率は、1,331人に1人と推定され、イギリスの最北端では率は39,216分の1と推定されます。
診断
カリブ海の島にちなんで名付けられたキュラソーの診断基準は、HHTの可能性を判断するために使用できる回路図を参照しています。基準によると、HHTの診断は 明確な 次の基準のうち3つが存在する場合、 可能または疑われる 2が存在する場合、および ありそうもない 2つ未満の場合：
- 自然発生的な再発性鼻血
- 毛細血管拡張症：特徴的な部位-唇、口の中、指、鼻に複数のクモ状静脈パッチ
- 内毛細血管拡張症と奇形：消化管毛細血管拡張症（出血の有無にかかわらず）および動静脈奇形（肺、肝臓、脳、脊髄）
- 家族歴：遺伝性出血性毛細血管拡張症の第一度近親者
タイプ
Kroonと同僚によるこのテーマに関する2018年のレビューによると、5つの遺伝型のHHTと1つの複合型若年性ポリポーシス症候群とHHTが知られています。
伝統的に、2つの主要なタイプが説明されています：タイプIは、 エンドグリン遺伝子。このタイプのHHTは、肺または肺のAVMでAVMの比率が高くなる傾向もあります。タイプ2は、 アクチビン受容体様キナーゼ-1遺伝子（ACVRL1）。 このタイプは、HHT1よりも肺と脳のAVMの発生率が低く、肝臓でのAVMの発生率が高くなります。
染色体9（HHTタイプ1）のエンドグリン遺伝子および染色体12（HHTタイプ2）のACVRL1遺伝子の変異は、どちらもHHTに関連しています。これらの遺伝子は、体が血管を発達させて修復する方法において重要であると考えられています。しかし、2つの遺伝子ほど単純ではありませんが、HHTのすべての症例が同じ変異から生じるわけではありません。 HHTのほとんどの家族は独特の突然変異を持っています。 Prigodaとその同僚による研究によると、現在日付が付けられている可能性があり、エンドグリン遺伝子に168の異なる変異と138の異なるACVRL1変異が報告されています。
エンドグリンとACVRL1に加えて、他のいくつかの遺伝子がHHTに関連付けられています。 SMAD4 / MADH4遺伝子の突然変異は、若年性ポリポーシスとHHTと呼ばれるものの複合症候群と関連しています。若年性ポリポーシス症候群、またはJPSは、消化管、最も一般的には結腸の非癌性の増殖、またはポリープの存在によって識別される遺伝性の状態です。成長はまた胃、小腸および直腸で起こることができます。したがって、いくつかのケースでは、人々はHHTとポリポーシス症候群の両方を持っています、そしてこれはSMAD4 / MADH4遺伝子突然変異と関連しているようです。
監視と予防
毛細血管拡張症やAVMの治療は必要に応じて行うほか、HHT患者は他の人よりも厳しく監視することが重要です。 Grand’Maison博士は2009年にHHTの徹底的なレビューを完了し、モニタリングの一般的なフレームワークを提案しました。
毎年、新たな毛細血管拡張症、鼻血、消化管出血、息切れや血の咳などの胸部症状、神経症状をチェックする必要があります。貧血を検出するための全血球計算と同様に、便中の血液の検査も毎年行う必要があります。
小児期には2、3年ごとにパルスオキシメトリーを行って肺のAVMをスクリーニングし、血液中の酸素濃度が低い場合は画像化することが推奨されています。 10歳のとき、心臓と肺の機能に影響を与える可能性のある深刻なAVMをチェックするために、心臓血管系の精密検査が推奨されます。
肺にAVMが確立されている場合、推奨されるモニタリングはさらに頻繁に行われます。 AVMの肝スクリーニングはそれほど優先されませんが、実行できますが、HHTの診断が行われた後、少なくとも1回は、深刻なAVMを除外する脳MRIが推奨されます。
治験治療
ベバシズマブは腫瘍飢餓、または抗血管新生療法であるため、癌治療として使用されています。新しい血管の成長を防ぎます。これには、正常な血管と腫瘍に栄養を与える血管が含まれます。
シュタイナーとその同僚による最近の研究では、HHTの33人の患者が鼻毛細血管拡張症の人々に対するベバシズマブの影響を調査するために含まれていました。平均して、各患者はベバシズマブの鼻腔内注射を約6回受け（範囲、1〜16）、この研究では平均して約3年間観察されました。 4人の患者は治療後に改善を示さなかった。 11人の患者は初期の改善（症状スコアが低く、輸血の必要性が少ない）を示しましたが、注射を繰り返しても効果が徐々に持続するため、研究終了前に治療を中止しました。研究の終わりに、12人の患者が治療に対して肯定的な反応を示し続けました。
局所的な副作用は観察されませんでしたが、1人の患者が治療期間中に両膝に骨壊死（身体活動を制限する可能性のある骨疾患）を発症しました。著者らは、鼻腔内ベバシズマブ注射は、中等度および重度のグレードのHHT関連鼻血のほとんどに対して効果的な治療法であると結論付けました。ただし、治療効果の持続期間は患者によって異なり、治療に対する抵抗性の発現は非常に一般的であるように思われました。
ふるい分け
病気のスクリーニングは発展している分野です。最近、Kroonらは、HHTが疑われる患者に対して体系的なスクリーニングを実施することを提案しました。彼らは、診断を確認し、HHTに関連する合併症を予防するために、HHTが疑われる患者の臨床的スクリーニングと遺伝的スクリーニングの両方を推奨しています。