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自分自身の免疫システムを使用して癌を撃退するという考えは斬新ではありませんが、この概念を医療行為に変換することは困難な戦いでした。良いニュースは、免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬物の最近の成功により、癌を治療するための免疫療法の使用が復活していることです。現在、より多くの免疫チェックポイント阻害剤を開発することに加えて、研究者たちはそのような薬の最良の候補をよりよく識別する方法を見つけています。
言い換えると、専門家は、このタイプの免疫療法から恩恵を受ける可能性が最も高い患者、つまりこの治療の結果として癌が縮小または消失する可能性が最も高い患者をつなぎ合わせたいと考えています。
答えは簡単ではないので、この進歩的な研究の基本を理解するのに少し時間をかける価値があります。
免疫チェックポイント遮断への対応：バイオマーカー
研究者たちは、各患者にとって最も効果的な免疫療法を特定する方法を調査しています。理想的には、腫瘍学者（癌の治療を専門とする医師）は、バイオマーカー（または複数のバイオマーカー）について人の癌細胞をテストしたいと考えています。
これらのバイオマーカーは、特定の免疫療法に反応する可能性を予測します。このようにして、時間と副作用の可能性は、そのタイプの癌細胞に対して有効性が低いことがすでに知られている薬物に浪費されません。
免疫チェックポイント阻害剤に対する人の反応を予測するのに役立つ可能性のあるがんバイオマーカーの3つの例には、次のものがあります。
- PD-L1の発現（腫瘍内の細胞がプログラムされた死リガンド1と呼ばれるタンパク質を発現しているかどうか）
- 変異負荷（腫瘍内の細胞が高率の遺伝子変異を持っているかどうか）
- ミスマッチ修復状態（腫瘍内の細胞がミスマッチ修復欠損または熟練であるかどうか）
これら3つのバイオマーカーをさらに詳しく見てみましょう。このようにして、免疫システムチェックポイント阻害剤が、ある人には効き、別の人には効かない理由の背後にある少しの科学を理解することができます。
PD-L1式
PDL-1は、一部の癌細胞の表面に発現するタンパク質です。その目的は、免疫系をだましてそれらの癌細胞が健康であるか「良い」と考えるようにすることです。このようにして、腫瘍は免疫系の攻撃を回避します。卑劣でありながら洗練された回避的な戦術です。
しかし、現在PD-L1を阻害する薬があります。このように、癌細胞はいわばマスクを失ったため、免疫系によって癌が検出されます。 PD-L1を遮断する薬剤は免疫系チェックポイント阻害剤と呼ばれ、以下が含まれます：
- Tecentriq（アテゾリズマブ）：PD-L1をブロック
- バベンシオ（アベルマブ）：PD-L1をブロック
- Imfinzi（durvalumab）：PD-L1をブロック
これらの薬は、膀胱癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞皮膚癌などのさまざまな癌の治療に役立ちました。
PD-1をブロックする免疫チェックポイント阻害剤（PD-L1に結合し、癌細胞でも発現される可能性があります）もあります。
- オプジーボ（ニボルマブ）：PD-1をブロック
- Keytruda（ペムブロリズマブ）：PD-1をブロック
研究によると、これらの薬物は黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫などの癌の治療に有用です。
上記の薬剤の1つに反応する人の可能性を決定するバイオマーカーを探すにあたり、研究者らはPD-L1について癌細胞の検査を開始しました。実際、研究ではPD-L1発現がPD-L1またはPD-1ブロッカーへの反応と最も密接に関連している1つの要因であることを示していますが、さらに研究を行う必要があります。
言い換えれば、PD-L1の発現だけでは、人の癌が上記の薬剤のいずれかで縮小または消失するかどうかの十分な指標にはならない可能性があります。これは完璧なバイオマーカーではありませんが、これまでのところ優れたバイオマーカーです。
突然変異の負荷
がん細胞でのPD-L1発現に加えて、研究者らは腫瘍の変異負荷と免疫チェックポイント阻害剤に対するその反応との関連を研究しました。
まず、変異負荷とは何かを理解するために、変異とは何か、そしてこれが癌とどのように関連するのかを理解する必要があります。
突然変異とは？
突然変異は、遺伝子を構成するDNA配列の変化です。突然変異は遺伝性（両親から受け継がれたことを意味します）または獲得したものです。
後天的変異では、変異は体細胞（体のすべての細胞、卵子と精子細胞）にのみ存在するため、次世代に受け継がれません。後天性の変異は、太陽の損傷や喫煙などの環境要因、または細胞のDNAがそれ自体を複製しているときに発生するエラー（複製と呼ばれる）から発生する可能性があります。
正常細胞と同様に、獲得した変異はがん細胞でも発生し、特定の種類のがんは他のがんよりも変異率が高くなっています。たとえば、体細胞変異が多い2つの癌のタイプは、タバコの煙への曝露による肺癌と、太陽への曝露による黒色腫です。
高突然変異負荷とは何ですか？
体細胞変異率が高い（変異負荷が高い）腫瘍は、遺伝子変異率が低い腫瘍よりも免疫チェックポイント阻害剤に反応する可能性が高いことを示唆する研究があります。
変異が多いと、理論的には腫瘍が人の免疫系に認識されやすくなるため、これは理にかなっています。言い換えれば、これらすべての遺伝子配列異常を隠すことは困難です。
実際、これらの新しい遺伝子配列は、ネオ抗原と呼ばれる新しい腫瘍特異的タンパク質を作成することになります。免疫系によって認識され攻撃されているのは、これらのネオ抗原です（免疫反応を引き起こすため、免疫原性がんネオ抗原と呼ばれます）。
不一致の修復ステータス
人体は、細胞複製中に発生したDNAエラーを修復するために、一定の修復プロセスを経ます。 DNAエラーを修復するこのプロセスは、ミスマッチ修復と呼ばれます。
免疫チェックポイント阻害剤の研究により、腫瘍のミスマッチ修復状態を利用して、免疫療法に対する人の反応を予測できることが明らかになりました。具体的には、ミスマッチ修復が欠損している腫瘍（ミスマッチ修復遺伝子の両方のコピーが変異またはサイレンシングされていることを意味します）は、DNAの間違いを修復できません。
癌細胞がDNA損傷を修復する能力が低下している場合、それらは免疫系に認識可能にする多くの変異を蓄積する可能性があります。言い換えれば、それらは正常な（非癌性）細胞とますます異なって見え始めます。
研究によると、ミスマッチ修復が不足している癌には、血流に入って腫瘍に入る白血球が多く含まれています。これは、強力な免疫反応の兆候であり、この癌は免疫療法に対してはるかに脆弱であることを示しています。
これは、白血球腫瘍の浸潤がほとんど見られない、ミスマッチ修復が可能な癌とは対照的です。
癌と免疫系：複雑な相互作用
チェックポイントタンパク質を標的とする免疫療法の出現により、がんの治療と持続に興奮と希望がもたらされました。しかし、PD-L1発現の不完全なバイオマーカーを考えると、他の信頼できるバイオマーカーを特定して調査する必要があります。突然変異の負荷とDNA修復のミスマッチは素晴らしい始まりですが、患者で使用するためにテストを検証する必要があります。
それで、特定の免疫療法に反応する人の可能性を決定することは、いわば腫瘍の遺伝的プロファイルという複数のタイプのデータの分析からおそらく得られます。
ベリーウェルからの一言
最後に、ここに提示されている複雑な詳細に行き詰まらないようにすることが重要です。
むしろ、有望で非常に刺激的な免疫チェックポイント阻害剤は、特定の種類と病期のがんを治療するためにFDAのみが承認していることを理解してください。それらはあなたや愛する人のための答えかもしれませんし、そうでないかもしれませんが、癌の新しい治療法の開発において途方もない進歩を示しています。いずれにせよ、希望を持ち続け、回復力のある旅を続けてください。