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ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、DNA（遺伝子座）の特定の領域と一般的な慢性疾患などの特定の特性との関連（つながり）を見つけるためにゲノム全体を調べる観察テストです。これらの団体は、さまざまな形で人々に影響を与える可能性があります。病気の遺伝的危険因子を特定することにより、知識は早期発見または予防対策につながる可能性があります。 GWASはまた、治療を改善し、研究者がこれらの状態の多くに共通する万能のアプローチで治療するのではなく、状態（精密医療）の特定の基礎となる生物学に基づいて治療を設計できるようにします。
GWASが遺伝病の理解をどのように変えることができるか
現時点では、疾患に関する遺伝的理解の多くは、 珍しい 嚢胞性線維症などの単一の特定の遺伝子変異に関連する状態。
GWASの潜在的な影響は重要です。これらの研究により、広く一般的な複雑な慢性状態に関連するゲノム全体の多くの遺伝子のこれまで未知の変異が明らかになる可能性があるためです。
これの簡単な例は、これまで遺伝的疾患とは考えられていなかった加齢性黄斑変性症の原因となるリスクの74％を占める3つの遺伝子を識別するためにGWASがすでに使用されていることです。
ゲノムワイド関連研究（GWAS）の概要
ゲノムワイド関連研究（GWAS）の詳細に入る前に、これらの研究を全体像の観点から定義しておくと役に立ちます。
GWASは、以前は環境やライフスタイルの要因のみに関連すると考えられていた多くの一般的な慢性病状の原因となる（多くの場合いくつかの）遺伝子を最終的に特定できるテストとして定義できます。状態のリスクを高める遺伝子があれば、医師はリスクのある人をスクリーニングし（または予防戦略を提供し）、スクリーニングに伴う避けられない副作用や偽陽性からリスクのない人を保護できます。
一般的な疾患との遺伝的関連について学ぶことは、研究者が根本的な生物学を明らかにするのにも役立ちます。ほとんどの疾患の治療は、主に症状の治療と万能の方法で行われます。生物学を理解することにより、問題の根本に到達し、個別化された方法で治療を設計できます。
遺伝学と病気の歴史
ゲノムワイド関連研究は2002年に最初に行われ、2003年にヒトゲノムプロジェクトが完了し、これらの研究が完全に可能になりました。 GWAS以前は、疾患の遺伝的根拠の理解は主に、非常に重大な影響（嚢胞性線維症またはハンチントン病など）と大きな遺伝的変化（余分な染色体21の存在など）を伴う「単一遺伝子」状態に限られていたダウン症候群）。特定の遺伝子だけが通常検査されたので、病気に関連しているかもしれない特定の遺伝子を見つけることは大きな挑戦でした。
「単一遺伝子」状態とは異なり、最も複雑な慢性疾患に関連する多くの異なる地域からの多くの遺伝子が存在する可能性があります。
遺伝子、DNA、染色体の基本を理解する一塩基多型（SNP）と遺伝的変異
ゲノムワイド関連研究は、特性（疾患など）に関連している可能性があるゲノム全体の特定の遺伝子座（一塩基多型）を探します。人間のゲノムの約99％以上がすべての人間で同一です。人間のゲノムの1％未満である他の部分には、DNA全体にわたって、ゲノムのどこにでも発生する可能性があるさまざまな人々の間の変動が含まれています。
一塩基多型（SNP）は、ゲノムに見られる遺伝的変異の1種類にすぎませんが、最も一般的です。
ゲノムワイド関連研究では、これらの特定の遺伝子座またはSNP（「切り取り」と発音）を探して、特定の疾患を持つ人々でより一般的なものがあるかどうかを確認します。
SNPは、単一のヌクレオチドまたは塩基対が異なるDNAの領域です。ヌクレオチドは、遺伝暗号の構成要素または「文字」を構成する塩基です。
A（アデニン）、C（シトシン）、G（グアニン）、およびT（チミン）の4つの塩基しかない。たった4文字の「アルファベット」であるにもかかわらず、さまざまなベースによって作成されたバリエーションはほとんど無限であり、さまざまな人々の間の特性の違いを説明します。
ヒトゲノムにはいくつのSNPが存在しますか？
ヒトゲノムにはおよそ3,000億のヌクレオチドがあり、そのうちおよそ1,000に1つがSNPです。各個人のゲノムには、400万から500万のSNPが含まれています。
マイナーおよびメジャーSNP
SNPは、特定の母集団におけるSNPの頻度に応じて、メジャーまたはマイナーに分類されます。たとえば、80％の人が1つの位置にA（アデニン）を持ち、20％がT（チミン）を持っている場合、Aを持つSNPはメジャーまたは一般的なSNPと見なされ、Tを持つマイナーSNPはマイナーSNP。
SNPが遺伝子内で発生する場合、これらの領域は対立遺伝子と呼ばれ、ほとんどが2つのバリエーションを持つ可能性があります。 「マイナー対立遺伝子頻度」という用語は、あまり一般的でない対立遺伝子、またはマイナーSNPの頻度を単に指す。
いくつかのまれな疾患は、単一のまれなSNPによって特徴付けられます。たとえばハンチントン病。 II型糖尿病や心臓病などの最も一般的で複雑な疾患では、代わりに多くの比較的一般的なSNPが存在する可能性があります。
SNPの場所
SNPはゲノムのさまざまな機能領域に見られ、この領域は次に、それらが持つ可能性のある効果に役割を果たします。 SNPは次の場所にあります。
- 遺伝子のコード配列
- 非コーディング領域
- 遺伝子間（遺伝子間）
SNPが遺伝子のコード配列で見つかると、その遺伝子がコードするタンパク質に影響を及ぼし、その構造を変化させて、有害な効果、有益な効果、またはまったく効果を持たない可能性があります。
3つのヌクレオチド（3つのSNP）の各セグメントは、1つのアミノ酸をコードします。ただし、遺伝暗号には冗長性があるため、1つのヌクレオチドが変化しても、タンパク質に別のアミノ酸が配置されることはありません。
アミノ酸の変化は、タンパク質の構造と機能を変化させるかどうかを変化させる可能性があり、変化した場合、そのタンパク質の機能障害の程度が異なる可能性があります。 （3つの塩基の各組み合わせにより、21の可能なアミノ酸のどれがタンパク質の特定の領域に挿入されるかが決まります。）
非コード領域または遺伝子間にあてはまるSNPは、生物学的機能に影響を与える可能性があり、近くの遺伝子の発現に調節的な役割を果たす可能性があります（転写因子の結合などの機能に影響を与える可能性があります）。
コーディング領域のSNPのタイプ
遺伝子のコード領域内にも、さまざまな種類のSNPがあります。
- 同義語：同義のSNPはアミノ酸を変更しません。
- 非同義：非同義のSNPでは、アミノ酸が変化しますが、これらには2つの異なるタイプがあります。
非同義SNPのタイプには次のものがあります。
- ミスセンス変異：これらのタイプの変異は、正しく機能しない、またはまったく機能しないタンパク質をもたらします。
- ナンセンス変異：これらの変異は、タンパク質の短縮をもたらす時期尚早の停止コドンをもたらします。
SNPと変異
突然変異という用語とSNP（変動）という用語は同じ意味で使用されることがありますが、まれに遺伝的変異を説明するために突然変異という用語がよく使用されます。 SNPは通常、一般的な遺伝的変異を表すために使用されます。
生殖細胞と体細胞変異
癌の標的療法（腫瘍の増殖を促進する癌細胞の特定の遺伝的変化または突然変異を標的とする薬物）が最近追加されたため、遺伝子突然変異の議論は非常に混乱する可能性があります。がん細胞に見られる変異の種類は、ほとんどの場合、体細胞変異または後天性変異です。
体細胞変異または後天性変異 細胞が癌細胞になる過程で発生し、それらが発生した細胞（例えば、癌性肺細胞）にのみ存在する。それらは誕生後に獲得されるので、それらはある世代から別の世代に受け継がれたり受け継がれたりしません。
これらの後天的変化または変異が単一塩基の変化を伴う場合、それらは通常単一ヌクレオチドと呼ばれます 変更 SNPの代わりに。
生殖細胞または遺伝性変異対照的に、出生（概念）から存在し、遺伝することができる突然変異またはDNAの他の遺伝的変化です。
遺伝性と後天性の遺伝子変異：違いは何ですか？GWASでは、遺伝する遺伝的変異に焦点が当てられているため、発見される可能性のある生殖細胞変異に焦点が当てられています。
SNPが生物学に与える影響
多くのSNPは生物学にほとんど影響を与えませんが、ゲノムの領域を見つけるための非常に有用なマーカーとして役立ちます。 SNPは遺伝子内で発生する可能性がありますが、非コード領域でより一般的に見られます。
特定のSNPが全ゲノム関連研究の特性に関連付けられていることが判明した場合、研究者はさらにテストを使用して、SNPの近くのDNA領域を調べます。そうすることで、彼らは、形質に関連する遺伝子を特定するかもしれません。
関連付けだけでは、SNP（またはSNPの近くの特定の遺伝子）は証明されません 原因 特性;さらなる評価が必要です。科学者は、遺伝子によって生成されたタンパク質を調べて、その機能（または機能障害）を評価します。そうすることで、その病気につながる根本的な生物学を理解することが時々可能です。
遺伝子型と表現型
SNPと特性について話すときは、さらに2つの用語を定義すると役立ちます。科学は非常に長い間、遺伝的変異が表現型に関連していることを知っていました。
- 遺伝子型 SNPのバリエーションなどの遺伝的バリエーションを指します。
- 表現型 特性（たとえば、目の色や髪の色）を指しますが、疾患、行動特性なども含まれます。
類推では、GWASを使用して、研究者はブロンドまたはブルネットである素因に関連するSNP（遺伝的変異）を探す可能性があります。ゲノムワイド関連研究の所見と同様に、遺伝子型（この場合はSNP）と特性（たとえば、髪の色）との関連（相関）は、必ずしも遺伝的所見が 原因 特性の。
SNPsと人間の病気
一般的な疾患では、特定のSNPは通常、疾患の原因だけではなく、通常、いくつかのSNP（または少なくとも近くの遺伝子）の組み合わせがあり、疾患の程度が異なる可能性があります（重大度）とさまざまな方法で。
さらに、SNPの変動は通常、他の遺伝的要因および環境/ライフスタイルのリスク要因と組み合わされます。一部のSNPは複数の疾患に関連している場合もあります。
すべてのSNPが「悪い」わけではなく、一部のSNP（炎症性腸疾患で見られる）は、リスクを増大させるのではなく、疾患のリスクを低下させる可能性があります。このような発見は、遺伝子によってコードされているタンパク質について学び、薬物の作用を模倣しようとすることによって、研究者が病気のより良い治療法を見つけることを導くかもしれません。
それらが行われる方法：方法と結果
ゲノムワイド関連研究は、回答される質問に応じて異なるデザインを持つ場合があります。一般的な病状（2型糖尿病など）を調べる場合、研究者は病気にかかっている人のグループと病気になっていない別のグループ（表現型）を集めます。次に、GWASを実行して、遺伝子型（SNPの形式）と表現型（疾患）の間に関連があるかどうかを確認します。
サンプリング
これらの研究を実行する最初のステップは、参加者からDNAのサンプルを取得することです。これは、血液サンプルまたは頬の綿棒で行うことができます。サンプルを精製して、血液中の細胞やその他の成分からDNAを分離します。分離されたDNAはチップ上に配置され、自動化されたマシンでスキャンできます。
変動のスキャンと統計分析
次に、DNAサンプルのゲノム全体をスキャンして、疾患やその他の特性に関連する遺伝的変異（SNP）を探すか、特定のSNP（変異）が疾患グループでより多く見られるかどうかを調べます。変動が見つかると、統計分析が行われ、2つのグループ間の変動が統計的に有意であるかどうかが推定されます。
言い換えると、結果が分析されて、疾患または形質が実際に遺伝的変異に関連している可能性が判断されます。これらの結果は、マンハッタンのプロットに表示されます。
さらなる分析とフォローアップの確認
調査結果を評価する場合、研究者は遺伝子型と表現型のデータベース（GWASカタログ）を使用して、既知の参照配列と見つかった参照配列を比較します。 International HapMap Project（2005）は、Human Genome Projectの完了とともに、これらの研究を可能にした基礎を提供しました。
変動が検出された場合、それらは疾患に関連していると言われますが、必ずしも疾患の原因ではありません。SNPが見つかった領域のゲノムの領域をさらに詳しく調べるために、さらにテストが行われます。
多くの場合、これには特定の領域（DNAの塩基対のシーケンスを参照）、特定の領域、またはエクソン全体のシーケンスが含まれます。
他の遺伝子検査との比較
ほとんどのまれな遺伝病は遺伝子変異によって引き起こされますが、発生する可能性のある同じ遺伝子には多くの異なるバリエーション（変異）があります。
たとえば、BRCA遺伝子内の数千のバリエーションがBRCA変異という用語に該当します。リンケージ分析を使用して、これらのバリエーションを探すことができます。しかし、一般的で複雑な病気を見ると、あまり役に立ちません。
制限事項
ほとんどの医療検査と同様に、ゲノムワイド関連研究には限界があります。これらのいくつかは次のとおりです。
- 遺伝的制限：すべての疾患リスク（遺伝的または環境的）が一般的な変異によって引き起こされるわけではありません。たとえば、非常にまれなバリアントによって引き起こされる条件もあれば、ゲノムの大きな変化によって引き起こされる条件もあります。
- 偽陰性：GWASは、特定の病状に関与するすべてのバリアントを検出しない場合があるため、関連付けに関する完全な情報が提供されません。
- 偽陽性：確かに、遺伝子座と疾患の間の関連は、2つの間の関係ではなく、偶然に起因するものとして検出される場合があります。一部の人々にとってのより大きな懸念の1つは、GWASによって発見された協会が疾患とは真の関連性を持たない可能性があることです。
- エラー：ゲノム全体の関連研究では、サンプリングが不十分なことから発生する可能性のある複数の場所、DNAの分離およびチップへの適用のエラー、自動化で発生する可能性のある機械のエラーなど、常にエラーが発生する可能性があります。データが利用可能になると、解釈のエラーも発生する可能性があります。プロセスの各ステップでの慎重な品質管理は必須です。
これらの研究はサンプルサイズにも影響され、サンプルサイズが小さいほど重要な情報を提供する可能性は低くなります。
潜在的な影響と臨床応用
ゲノムワイド関連研究は、リスクの決定から予防、個別化された治療の設計まで、さまざまな方法で疾患に影響を与える可能性があります。しかし、おそらくこれらの研究の最大の可能性は、科学者が一般的で複雑な病状の根底にある生物学を理解するのを助ける上での彼らの役割であろう。
現在のところ、私たちが疾患に対して行っている治療のほとんどではないにしても、その多くは 症状 病気の。
ゲノムワイド関連研究（希少バリアントの分析や全ゲノムシーケンスなどのフォローアップ研究と共に）により、研究者はこれらの疾患を引き起こす生物学的メカニズムを最初に研究し、原因に対処する治療法の開発の段階を設定できます単に症状を治療するのではなく。
そのような治療は、理論的には副作用が少ない一方で効果的である可能性が高くなります。
感受性とそれによる疾患の早期発見
現在、病状のスクリーニングに使用されるテストの多くは、個人の平均リスクに基づいています。状況によっては、費用対効果が低く、実際にすべての人をスクリーニングすることは、害を及ぼす可能性があります。
人が病状にかかりやすいかどうかを知ることにより、スクリーニングをその個人に合わせて調整できます。スクリーニングをより頻繁に、より早い年齢で、別のテストで推奨するか、またはまったくスクリーニングする必要がないかもしれません。 。
危険因子に対する感受性
すべての人が環境中の毒素の影響を等しく受けるわけではありません。たとえば、女性はタバコの発がん物質に対して感受性が高い可能性があると考えられています。曝露に対する人の感受性を決定することは、科学者が予防メカニズムを検討するのを助けるだけでなく、他の方法で公衆を導くかもしれません。
考えられる例は、コーヒーです。コーヒーとさまざまな癌や他の病気のリスクを検討する多くの研究が行われており、矛盾する結果が出ています。答えは特定の人に依存している可能性があり、コーヒーを飲むことは一人の人にプラスの効果をもたらし、そのゲノムの多様性のために他の人に害を及ぼす可能性があります。
薬理ゲノミクス
薬理ゲノミクスの分野では、特定の薬物療法に対する個人の反応を予測するのに役立つ調査結果をすでに使用しています。人の遺伝子構成の変動は、薬物の効果、体内での代謝、副作用の発生に影響を与える可能性があります。テストにより、一部の人々がどの抗うつ薬がより効果的であるかを予測できるようになりました。
Coumadin（ワルファリン）は、適切な投与が難しい血液希釈剤です。投与量が低すぎると、血栓の予防に効果がなく、肺塞栓症、心臓発作、または虚血性脳卒中を引き起こす可能性があります。スペクトルの反対側では、線量が高すぎる（血液が薄すぎる）場合、結果は同様に壊滅的であり、人々は、たとえば脳内に出血します（出血性脳卒中）。
研究者は、GWASを使用して、クマディンの投与に非常に大きな影響を与えるいくつかの遺伝子の変動を実証することができました。この発見は、医師が薬の適切な用量を処方するのを助けるために診療所で使用できる遺伝子検査の開発につながりました。
ウイルス性疾患の診断と治療
一部の人々は他の人々よりも特定のウイルス感染にかかりやすく、人々は治療に対して異なる反応をすることが知られています。 GWASと次世代シーケンスの組み合わせは、これらの問題の両方に答えをもたらすのに役立ちます。
たとえば、遺伝的変異はHPV感染や子宮頸がんに対する感受性を高める可能性があります。誰がより影響を受けやすいかを知ることは、医師が予防とスクリーニングの両方を推奨するのに役立ちます。 GWASが非常に役立つ別の例は、C型肝炎の治療です。これは、現在利用可能な治療法に対する反応が非常に異なる場合があるためです。
予後の推定
治療を行っても、診断が非常に似ているように見える一部の人々は、疾患の結果が非常に異なる場合があります。 GWASは、誰がうまく応答し、誰が応答しないかを特定するのに役立つ場合があります。予後が悪い人はより積極的に治療する必要があるかもしれませんが、予後が非常に良い人はより少ない治療が必要かもしれません。これを前もって知っていれば、その人の副作用を免れるかもしれません。
健康上のリスクについてゲノム検査でわかること医療におけるGWASの成功例
2018年の時点で、一般的な疾患（または他の特性）について10,000を超える遺伝子座が特定されており、その数は急速に増加し続けています。これらの研究が医学の顔を変える方法のいくつかの例があります。
これらの発見のいくつかは、一般的な病気に対する私たちの理解をすでに変えています。
黄斑変性
全ゲノム関連研究の最初の目を見張るような発見の1つは、加齢性黄斑変性症に関するものでした。これは、米国の失明の主な原因です。 GWAS以前は、黄斑変性はほとんど遺伝的根拠のない環境/生活習慣病と考えられていました。
GWASは、3つの遺伝子が疾患に起因するリスクの74％を占めると判断しました。これまで遺伝病とは考えられていなかった状況でこれが驚くべきことであるだけでなく、これらの研究は補体タンパク質Hの遺伝子の変化を調べることにより、病気の生物学的根拠を示すのに役立ちました。この遺伝子はタンパク質をコードします炎症を調節します。
これを知っていれば、科学者は症状ではなく原因を対象とする治療法をうまく設計できます。
炎症性腸疾患
GWASは、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）の発症に関連する多数の遺伝子座を同定しましたが、潰瘍性大腸炎の発症から保護すると思われる変異も発見しました。この遺伝子によって作られたタンパク質を研究することにより、科学者はうまくいけば同様に病気を制御または予防できる薬を設計することができます。
他の多くの病状
GWASが重要な発見をした多くのより一般的な病状があります。これらのほんの一部が含まれます：
- アルツハイマー病
- 骨粗鬆症
- 早期卵巣不全（早期閉経）
- 2型糖尿病
- 乾癬
- パーキンソン病
- いくつかのタイプの心臓病
- 肥満
- 統合失調症
ベリーウェルからの一言
ゲノムワイド関連研究は、多くの一般的な疾患の理解をすでに改善しています。疾患の根本的な生物学的メカニズムを指摘するこれらの研究の手がかりをたどることは、将来的にこれらの状態の治療だけでなく恐らくは予防を変える可能性があります。