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しばしば話題になっているBRCA遺伝子変異に加えて、かなりの数の その他の 乳がんを発症するリスクを高める遺伝性の遺伝子変異。実際、100を超える遺伝子の変異がリスクに寄与していると考えられており、乳がんリスクを高める非BRCA遺伝子変異の数は、がんの遺伝学に関する知識が増えるにつれて増加すると予想されます。BRCA1およびBRCA2遺伝子変異に加えて、これらのいくつかには、ATM、PALB2、PTEN、CDH1、CHEK2、TP53、STK11、PMS2などの変異が含まれます。これらの非BRCA1 / BRCA2変異が家族性乳がんにおいてどれほど重要であるか、そしてより一般的に見られるそれらの特徴のいくつかを見てみましょう。
遺伝性乳がん
現在、乳がんの5％から10％は遺伝的または家族性であると考えられています（ただし、この数は詳細を知るにつれて変化する可能性があります）が、これらのがんのすべてがBRCA変異によるものではありません。
せいぜい29％（そしておそらくはるかに少ない）の遺伝性乳癌は、BRCA1またはBRCA2遺伝子変異の検査で陽性であり、多くの人々が他の既知の遺伝子変化の検査を追求しています。
遺伝性がんの背後にある科学は非常に不安を誘発するものであり、混乱や不完全なことは言うまでもありません。遺伝子変異の生物学、およびDNAのこれらの変化ががんの発生にどのように影響するかについて説明することから始めることは役に立ちます。
継承された遺伝子変異と獲得した遺伝子変異
突然変異について話すとき、遺伝性と後天性の遺伝子突然変異を区別することが重要です。
後天性または体性の遺伝子変異は、がんの成長を促進する変化を引き起こすため、近年多くの注目を集めています。これらの変化に関連する特定の経路を標的とする薬物である標的療法は、肺癌などの一部の癌の治療を大幅に改善しています。
しかし、後天性の変異は、誕生から存在するのではなく、むしろ、細胞が癌細胞になる過程で誕生後のいつでも形成されます。これらの変異は体内の一部の細胞のみに影響を与えます。それらは親から受け継がれているのではなく、むしろ細胞内のDNAが環境からの損傷にさらされたり、身体の正常な代謝過程の結果として「獲得」したりします。
対照的に、遺伝性または生殖細胞変異は、人々が生まれながらにして片方または両方の両親から受け継がれる遺伝的変化です。これらの変異は、体のすべての細胞に影響を与えます。人が癌を発症する可能性を高め、遺伝性または家族性乳癌として知られているものを説明できるのは、これらの遺伝的変異（および他の遺伝的変化）です。
遺伝性（生殖細胞系）と後天性（体細胞性）の遺伝子変異遺伝性遺伝子変異はどのようにがんリスクを高めるのですか？
多くの人は、異常な遺伝子または遺伝子の組み合わせがどのようにして乳がんにつながるのか疑問に思っています。生物学の簡単な説明は、これらの変異を持つすべての人ががんを発症するわけではない理由など、多くの疑問を理解するのに役立ちます。
私たちのDNAは、タンパク質の製造に使用される設計図またはコードです。マップまたはコードが間違っている場合（特定の遺伝子の「レタリング」など）、タンパク質を合成するための誤った指示が表示されます。その後、異常なタンパク質は通常の仕事を行うことができなくなります。すべての遺伝子変異が癌のリスクを高めるわけではなく、実際、ほとんどはそうではありません。細胞の成長と分裂に関与する遺伝子の変異、または「ドライバー変異」は、がんの成長を促進するものです。変異すると、がんと呼ばれる無秩序な成長につながる可能性のある遺伝子には、主に2つの種類があります。発がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子です。
乳がんのリスクが高い遺伝子のいくつかは腫瘍抑制遺伝子です。これらの遺伝子は、細胞内のDNAへの損傷（環境中の毒素による損傷または細胞内の通常の代謝プロセスによる損傷）を修復し、修復できない細胞を排除したり、他の方法で成長を調節したりするタンパク質をコードします。遺伝子BRCA1およびBRCA2は腫瘍抑制遺伝子です。
これらの遺伝子の多くは常染色体劣性であり、つまり、各親から遺伝子の1つのコピーが遺伝し、がんのリスクを高めるために両方のコピーを変異させる必要があります。簡単に言えば、これは、遺伝的要因と環境的要因の組み合わせ（他の遺伝子における後天的変異）が一緒に作用して癌を発生させる必要があることを意味します。これに加えて、通常、細胞が癌細胞になるためにはいくつかの変異が発生しなければなりません。
がんの遺伝的素因があるとはどういう意味かジーン浸透
すべての遺伝子変異または遺伝子変化が乳がんのリスクを同程度に高めるわけではありません。これは、特にBRCA変異によってもたらされる非常に高いリスクについて多くの人が聞いているように、遺伝子検査を検討する人にとって重要な概念です。遺伝子浸透度は、その状態を経験する（この場合は乳がんを発症する）突然変異を持つ人々の割合として定義されます。
一部の突然変異では、乳がんのリスクが非常に高くなります。その他の場合、リスクは1.5倍だけ増加する可能性があります。これは、可能な予防策について話すときに理解することが重要です。
エピジェネティクス
遺伝学と癌を理解する上で重要なもう1つの重要な概念は、ここでは詳細に検討するには複雑すぎるが、エピジェネティクスの概念です。塩基対（ヌクレオチド）の変化やタンパク質をコードする「文字」の変化を伴わないDNAの変化も、癌の発症において同様に重要である可能性があることを学びました。言い換えれば、DNAのバックボーンの構造的変化の代わりに、メッセージの読み方や表現方法を変化させる分子変化が存在する可能性があります。
非BRCA遺伝子変異
BRCA遺伝子変異は、乳がんに関連する最もよく知られている遺伝的異常ですが、家族歴に基づいて乳がんの素因がある女性が陰性であることが明らかになっています。
2017年の研究では、BRCA変異が遺伝性乳がんの9〜29％しか占めていないことがわかりました。しかし、さらに20〜40の既知の変異について検査が行われた場合でも、陽性と判定された女性はわずか4〜11％でした。つまり、遺伝性乳がんの疑いのある女性の64〜86％は、BRCA変異と他の20〜40人の両方で陰性であった。
非BRCA1 / BRCA2家族性乳がん
乳がんのリスクを高める遺伝子変異に関する私たちの知識はまだ不完全ですが、遺伝性乳がんに関連する少なくとも72の遺伝子変異があることがわかりました。これらの変異（およびまだ発見されていない他の変異）は、BRCA遺伝子変異が陰性である遺伝性乳がんの70％から90％の原因であると考えられています。これらの変異を表すために、頭字語BRCAXが作成され、 BRCA1 BRCA2関連家族性乳がん。
遺伝性乳がんに関連する72の遺伝子変異以下の遺伝的異常は、頻度、関連するリスクの量、それらが関連する乳がんの種類、および変異に関連する他のがんで異なります。
これらの乳がんのほとんどは、非遺伝性または散発性の乳がんと特徴（がんの種類、エストロゲン受容体の状態、HER2の状態など）が似ていますが、例外があります。たとえば、いくつかの変異はトリプルネガティブ乳がんとより強く関連しています。 BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2、およびRAD51D.
変異内の変動性
以下の遺伝子変異を持つすべての人が同じというわけではありません。一般に、これらの遺伝子を変異させる方法は何百とあります。場合によっては、遺伝子は腫瘍の成長を抑制するタンパク質を生成しますが、そのタンパク質は通常のタンパク質と同様に機能しません。他の変異では、タンパク質がまったく産生されない場合があります。
BRCA（比較のための簡単なレビュー）
BRCA 1遺伝子変異とBRCA2遺伝子変異はどちらも、乳がんおよび他のいくつかのがんを発症するリスクの増加に関連していますが、2つはそのリスクが多少異なります。
平均して、BRCA1変異がある女性の72％、BRCA2遺伝子が変異している69％は、80歳までに乳がんを発症します。
さらに、これらの変異に関連する乳がんは異なる場合があります。 BRCA1変異がある女性の乳がんは、トリプルネガティブになる可能性が高くなります。約75％がエストロゲン受容体ネガティブであり、HER2陽性である可能性も低くなります。彼らはまた、より高い腫瘍グレードを持っている可能性が高くなります。対照的に、BRCA2変異を持つ女性の乳がんは、BRCA遺伝子変異キャリアではない女性のがんと似ています。
ATM遺伝子（ATMセリン/スレオニンキナーゼ）
ATM遺伝子は、細胞の成長速度の制御に役立つタンパク質をコードしています。それらはまた、この損傷を修復する酵素を活性化することにより、損傷した細胞（毒素によるDNA損傷を持続させた細胞）の修復を支援します。
突然変異した遺伝子の2つのコピーを持っている人は、運動失調毛細血管拡張症として知られている珍しい常染色体劣性症候群を持っています。毛細血管拡張性運動失調症では、欠陥のあるタンパク質は癌のリスクを高めるだけでなく、脳内の一部の細胞の死滅が早すぎて、進行性の神経変性障害を引き起こします。
遺伝子の変異したコピーが1つしかない人（人口の約1％）は、乳がんを発症する生涯リスクが20〜60％です。
この突然変異を持っている人々は、乳幼児が早期に発症しやすく、両側性乳がんを発症しやすいと考えられています。
乳房MRIによる乳がんスクリーニングは40歳から推奨され、女性は予防的乳房切除術を検討することを望む場合があります。1つの変異したATM遺伝子を持つ人々は、甲状腺がんおよび膵臓がんにかかりやすく、放射線に対してより感受性が高いようです。
PALB2
PALB2遺伝子の変異も遺伝性乳がんの重要な原因です。遺伝子PALB2は、BRCA2タンパク質と連動して細胞内の損傷したDNAを修復するタンパク質をコードします。概して、PALB2変異を伴う乳がんの生涯リスクは58パーセントと高く、これは年齢によって異なります。リスクは、40歳未満の女性の平均で8〜9倍ですが、60歳以上の女性の平均は約5倍です。
遺伝子のコピーを1つ持っている人では、14パーセントが50歳までに乳癌になり、70歳までに35パーセントになります（BRCA変異の場合より少ない）。
PALB2変異があり、乳がんを発症している人は、この病気で死亡するリスクが高くなる可能性があります。
変異したPALB2遺伝子の2コピーを受け継ぐ人々は、赤血球、白血球、および血小板の数が非常に少ないことを特徴とする、ある種のファンコーニ貧血を患っています。
CHEK2
CHEK2遺伝子は、DNAに損傷が生じたときに活性化されるタンパク質をコードします。また、細胞修復に関与する他の遺伝子を活性化します。
CHEK2トランケーティング変異のキャリアの生涯リスクは、罹患した近親者がいない女性では20％、第2度の近親者が1人いる女性では28％、第1度の近親者が1人いる女性では34％、第1度と第2度の両方の親族が罹患している女性。
男性と女性の両方にとって、この遺伝子は結腸癌と非ホジキンリンパ腫のリスクも高めます。
CDH1
CDH1の変異は、遺伝性胃がん症候群として知られる状態を引き起こします。
この遺伝子を受け継ぐ人々の生涯リスクは、胃がんの発生で最大80％、小葉性乳がんの発生で最大52％です。
遺伝子は、細胞が互いに付着するのを助けるタンパク質（上皮カドヘリン）をコードします（癌細胞と正常細胞の違いの1つは、癌細胞が付着させるこれらの接着化学物質を欠いていることです）。この突然変異を受け継いだ人のがんは転移する可能性が高くなります。
PTEN
PTEN遺伝子の変異は、最も一般的な腫瘍抑制遺伝子変異の1つです。この遺伝子は、細胞の成長を調節するタンパク質をコードし、細胞同士の接着を助けます。
遺伝子の変異は、腫瘍から癌細胞が離脱して転移するリスクを高めるようです。 PTENは、PTEN過誤腫腫瘍症候群と呼ばれる症候群とカウデン症候群に関連しています。
PTEN突然変異を持つ女性は、生涯で乳がんを発症するリスクが最大85％あり、線維嚢胞症、腺腫、乳管内乳頭腫症などの良性の乳房の変化のリスクも高くなります。
この変異は、子宮がん（および良性の子宮筋腫）、甲状腺がん、結腸がん、黒色腫、および前立腺がんのリスクの増加とも関連しています。
癌に関連しない症状には、大きな頭のサイズ（巨頭症）と過誤腫として知られている良性腫瘍を形成する傾向があります。
STK11
STK11の変異は、ポイツジェガー症候群として知られる遺伝的状態に関連しています。 STK11は、細胞増殖に関与する腫瘍抑制遺伝子です。
乳がんのリスクの増加（最大50％の生涯リスクを伴う）に加えて、この症候群は多くのがんのリスクの増加を伴い、その中には結腸がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、子宮がんなど。
変異に関連する非がん関連の状態には、消化管および泌尿器系の非がん性ポリープ、顔と口の内側のそばかすなどがあります。乳がん検診は、20代以降の女性に推奨されることが多く、マンモグラムの有無にかかわらずMRIが行われることがよくあります。
TP53
TP53遺伝子は、異常細胞の増殖を停止させるタンパク質をコードしています。
これらの変異は、がんでは非常に一般的であり、 獲得しました 癌の約50％でp53遺伝子の変異が見られます。
遺伝性変異はあまり一般的ではなく、Li-Fraumeni症候群またはLi-Fraumeni様症候群（がんのリスクが低い）として知られている状態に関連しています。突然変異を受け継ぐ人々の大多数は、60歳までに癌を発症し、乳癌に加えて、骨癌、副腎癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、脳腫瘍、白血病などを発症する傾向があります。変異を持つ人々が複数の原発がんを発症することは珍しくありません。
p53遺伝子の遺伝性変異は、遺伝性乳がんの症例の約1％を占めると考えられています。突然変異に関連する乳がんはしばしばHER2陽性であり、腫瘍の悪性度が高くなります。
リンチ症候群
リンチ症候群または遺伝性非ポリポーシス大腸癌は、PMS2、MLH1、MSH2、MSH6、およびEPCAMを含むいくつかの異なる遺伝子の変異と関連しています。
特に、PMS2は乳がんのリスクの2倍に関連付けられています。この遺伝子は腫瘍抑制遺伝子として機能し、損傷したDNAを修復するタンパク質をコードします。
乳がんに加えて、これらの変異は結腸、卵巣、子宮、胃、肝臓、胆嚢、小腸、腎臓、および脳のがんのリスクが高くなります。
その他の突然変異
乳がんの発症リスクの増加に関連する他のいくつかの遺伝子変異があり、近い将来により多くが発見されると予想されています。これらのいくつかは次のとおりです。
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
乳がんと遺伝子検査
現時点では、BRCA遺伝子変異と、ATM、CDH1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、PTEN、RAD50、RAD51C、SEC23B、TP53の変異のテストが利用可能であり、この領域の拡大が予想されます。近い将来劇的に。
ただし、これらのテストを利用できるようにすると、多くの疑問が生じます。たとえば、遺伝性乳がんの可能性があるのは誰ですか、誰を検査すべきですか？これらの遺伝子のいずれかが陽性の場合、どうすればよいですか？
理想的には、いかなる検査も遺伝カウンセラーの指導と助けを借りてのみ行われるべきです。これには2つの理由があります。
1つは、リスクを高める可能性のある突然変異を持っていることを知ることは悲惨なことであり、推奨される管理とスクリーニングを知っている人のガイダンスは非常に貴重です。
前述のように、一部の変異は高リスクをもたらし、他の変異ははるかに低いリスクをもたらします。突然変異の中には、人生の早い段階（たとえば、20代など）で問題になる可能性のあるものもあれば、早期のスクリーニングを必要としないものもあります。遺伝カウンセラーは、あなたが持つかもしれない他の危険因子を考慮しながら、特定の突然変異のスクリーニングに関して現在推奨されていることについて学ぶのを助けることができます。
遺伝カウンセリングが非常に重要であるもう1つの理由は、検査結果が陰性であっても、乳がんを発症する大きなリスクがある可能性があることです。まだ学ぶべきことは多くありません。遺伝カウンセラーは、家族歴を調べて、検査が陰性であるにもかかわらずリスクが高いかどうかを確認し、それに応じてスクリーニングを計画することができます。
乳がんの遺伝子検査遺伝性乳がんのサポート
乳がんと診断された人がサポートを必要とするのと同じように、リスクを高める遺伝子を持っている人もサポートを必要とします。幸いなことに、この状況で人々をサポートすることに特化した組織があります。
1つの組織であるFORCEは、がんのリスクをエンパワードに直面することの頭字語であり、遺伝性がんに直面している人々にヘルプライン、メッセージボード、および情報を提供しています。
遺伝性乳がんの診断に関連する決定に人々が対処するのを支援するために、他の組織やサポートコミュニティを利用できます。
「生存者」という用語は、乳癌の素因を生き延びている人々を表すためにFORCEによって作られた。これがあなたが直面している状況である場合、あなたは一人ではなく、ハッシュタグ#previvorを使用して、Twitterや他のソーシャルメディアアウトレットで他の多くを見つけることができます。
ベリーウェルからの一言
BRCA変異を超えて乳がんリスクを高める多くの異なる遺伝子変異について学ぶのは大変なことですが、これらの「その他」の変異は、BRCA変異が家族性乳がんの比較的少数派の原因であることを知ると非常に重要です。同時に、遺伝性乳がんを研究する科学はまだ始まったばかりであり、学ぶべきことがたくさんあります。変異があるかもしれない、またはそうであることがわかったことが心配な場合は、できるだけ多く学ぶことが役に立ちます。 FORCEなどの遺伝性がん組織は、詳細な情報を提供するだけでなく、同様の質問や懸念事項がある旅行に直面している他の人とのつながりを支援することができます。