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発がん遺伝子は、がんの発生に寄与する可能性のある変異遺伝子です。変異していない状態では、誰もが癌原遺伝子と呼ばれる遺伝子を持っています。 DNA損傷（発がん性物質への曝露など）により癌原遺伝子が変異または増加（増幅）すると、これらの遺伝子によって生成されるタンパク質が細胞の成長、増殖、生存に影響を及ぼし、潜在的に形成を引き起こす可能性があります。悪性腫瘍の。多くのチェックとバランスがとれており、癌の発生は、ほとんどの場合、突然変異または腫瘍抑制遺伝子（損傷した細胞を修復または排除するタンパク質を生成する遺伝子）の両方での突然変異または他の遺伝子変化を必要とします。
癌遺伝子がどのように癌を引き起こすか
がんは最も頻繁に発生します シリーズ プロトオンコジーン（それらがオンコジーンになる原因となる）と腫瘍抑制遺伝子の突然変異の結果、細胞が制御不能にチェックされずに増殖します。ただし、がんの発生は、さまざまなステップと、時間の経過とともに発生する規制の欠如を確認することで、はるかに理解しやすくなります。
癌原遺伝子と癌遺伝子
癌原遺伝子は、すべての人のDNAに存在する正常な遺伝子です。これらの遺伝子は、正常な細胞の成長と分裂に重要な役割を果たすという点で「正常」であり、妊娠中の胎児の成長と発達に特に重要です。
これらの遺伝子は、細胞の成長を引き起こすタンパク質をコードする青写真として機能します。この問題は、これらの遺伝子が突然変異または活性化されて（癌遺伝子になる場合）、癌性腫瘍の形成を引き起こす可能性がある場合に発生します。
ほとんどの癌遺伝子は、通常の癌原遺伝子として始まります。しかしながら、癌遺伝子によって産生されるタンパク質は、それらが正常な調節機能を欠いているという点で、癌原遺伝子によって産生されるものとは異なります。
プロトオンコジーンによって生成された生成物（タンパク質）は、細胞成長を刺激する成長因子や他の信号の存在に影響されますが、オンコジーンの生成物は、これらの他の信号が存在しない場合でも、細胞成長につながる可能性があります。その結果、細胞は正常な周囲の細胞を上回り、腫瘍を形成し始めます。
活性化のモード（プロトオンコジーンがオンコジーンになる方法）
通常の癌原遺伝子が活性化（変化）して癌遺伝子になる方法はいくつかあります。このプロセスは、環境中の発がん物質（発がん性物質）が癌原遺伝子の変異または増幅を引き起こしたときに始まります。
動物に関する研究は、化学発がん物質が変換する変異を引き起こす可能性があることを示しています ラス 癌原遺伝子から癌遺伝子へ。肺がんのKRAS変異は、一度も喫煙したことがない人よりも喫煙した人に多く見られるため、この発見は当てはまります。
とはいえ、DNAの損傷は、細胞の正常な増殖中に偶発的に発生する可能性があります。発がん物質のない世界に住んでいても、がんが発生します。
DNA損傷は、いくつかの形のいずれかをとることがあります。
- 点突然変異：単一の塩基（ヌクレオチド）の変化、およびDNAの挿入または削除は、機能を変更するタンパク質の単一のアミノ酸の置換をもたらす可能性があります。
- 遺伝子増幅：遺伝子の余分なコピーにより、より多くの遺伝子産物（細胞増殖につながるタンパク質）が生成または「発現」されます。
- 転座/再配置：ある場所から別の場所へのDNAの一部の移動は、いくつかの方法で発生する可能性があります。癌原遺伝子が染色体上の別の部位に再配置されることがあり、その場所のために、発現が高くなります（タンパク質の量が多く生成されます）。また、プロトオンコジーンが別の遺伝子と融合して、プロトオンコジーン（現在はオンコジーン）をより活性化する場合もあります。
突然変異はまた、癌原遺伝子の近くの調節領域またはプロモーター領域でも起こり得る。
腫瘍遺伝子対腫瘍抑制遺伝子
変異またはその他の方法で変更された場合、がんが発生するリスクを高める可能性のある遺伝子には、発がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の2種類があります。これらの遺伝子の両方の変化の組み合わせは、癌の発症に頻繁に関与しています。
点突然変異などのDNA損傷が発生して癌原遺伝子が癌遺伝子に変換されたとしても、これらの細胞の多くは修復されます。別の種類の遺伝子である腫瘍抑制遺伝子は、損傷したDNAを修復するか、損傷した細胞を排除するように機能するタンパク質をコードします。
これらのタンパク質は、がん遺伝子が存在する場合でも、がんのリスクを減らすのに役立ちます。腫瘍抑制遺伝子の変異も存在する場合、異常な細胞は修復されず、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を受ける代わりに生存し続けるため、癌が発生する可能性が高くなります。
腫瘍遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の間にはいくつかの違いがあります：
がん遺伝子ほとんどの場合、常染色体優性であり、がんのリスクを高めるために遺伝子の1つのコピーのみを変異させる必要があることを意味します
突然変異によってオンになった（機能の獲得）
セルを車として見ると、アクセラレータとして視覚化できます
ほとんどの場合（常にではありませんが）常染色体劣性、両方のコピーの変異は、がんを発症するリスクを高める前に発生する必要があります
ミューテーションによってオフになりました
セルを車として見ると、ブレーキペダルとして視覚化できます
突然変異から癌へ
先に述べたように、癌は通常、いくつかの癌原遺伝子といくつかの腫瘍抑制遺伝子の突然変異を含む細胞の突然変異の蓄積の後に始まります。かつては、発癌遺伝子の活性化が制御不能な増殖をもたらすだけで正常細胞を癌細胞に変換するのに必要であると考えられていましたが、他の変化も最も頻繁に必要となることがわかっています（変化など）乱れた細胞の生存を延長する）。
これらの変化は、制御不能に成長して分裂する細胞につながるだけでなく、細胞が死ぬための正常な信号に応答できず、他の細胞との境界を尊重できなくなり（接触阻害が失われ）、癌細胞の動作が異なる原因となる他の特性につながります通常の細胞より。
癌細胞対正常細胞：それらはどのように違うのですか？しかし、いくつかの種類の癌は単一遺伝子変異のみに関連しており、例としては、RB1として知られる遺伝子の変異によって引き起こされる小児網膜芽細胞腫があります。
遺伝（生殖細胞）対獲得（体細胞）変異
突然変異とがんについて話すと、2つの異なるタイプの突然変異を検討する必要があるため、混乱する可能性があります。
- 生殖細胞変異：遺伝性または生殖細胞変異は、出生時に存在し、体のすべての細胞に存在する遺伝子変異です。生殖細胞変異の例としては、BRCA遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）および非BRCA遺伝子の変異で、乳癌発症のリスクが高まります。
- 体細胞変異：対照的に、体細胞変異または後天性変異は、出生後に発生し、ある世代から別の世代に受け継がれない（遺伝性ではない）変異です。これらの変異はすべての細胞に存在するわけではなく、特定のタイプの細胞で、その細胞が悪性または癌化する過程で発生します。癌の治療に使用される標的療法の多くは、これらの特定の変異によって引き起こされる細胞増殖の変化に対処するように設計されています。
腫瘍性タンパク質
オンコプロテインは、オンコジーンによってコードされる製品（タンパク質）であり、遺伝子が転写および翻訳されたときに生成されます（RNAの「コードを書き留めて、タンパク質を製造するプロセス」）。
存在する特定の癌遺伝子に応じて多くの種類の癌タンパク質がありますが、ほとんどは細胞の成長と分裂を刺激し、細胞死を阻害し（アポトーシス）、または細胞分化を阻害します（細胞がユニークになるプロセス）。これらのタンパク質はまた、すでに存在する腫瘍の進行と攻撃性にも役割を果たす可能性があります。
歴史
発癌遺伝子の概念は1世紀以上にわたって理論化されてきましたが、最初の発癌遺伝子は、1970年に発疹遺伝子が黄斑肉腫ウイルス（ニワトリレトロウイルス）と呼ばれる発癌ウイルスで発見されるまで分離されませんでした。一部のウイルスや他の微生物が癌を引き起こす可能性があることはよく知られています。実際、世界中の癌の20〜25％、米国では約10％がこれらの目に見えない生物によって引き起こされています。
しかし、癌の大部分は感染性生物に関連して発生することはなく、1976年に多くの細胞性癌遺伝子が変異した癌原遺伝子であることが判明した。通常人間に存在する遺伝子。
その時以来、これらの遺伝子（またはそれらがコードするタンパク質）がどのように機能するかについて多くが学ばれており、がんの成長の原因となる腫瘍タンパク質を標的とすることから派生するがん治療における画期的な進歩の一部があります。
タイプと例
腫瘍遺伝子の種類が異なれば、成長（作用機構）に対する影響も異なります。これらを理解するには、通常の細胞増殖（通常の成長と細胞分裂）に関与するものを調べると役立ちます。
ほとんどの癌遺伝子は細胞の増殖を調節しますが、一部は分化を阻害したり（細胞が独特なタイプの細胞になるプロセス）、細胞の生存を促進したりします（プログラムされた死またはアポトーシスを阻害します）。最近の研究では、一部の癌遺伝子によって生成されたタンパク質が免疫系を抑制する働きをし、異常な細胞がT細胞などの免疫細胞によって認識および排除される可能性を減らすことも示唆しています。
細胞の成長と分裂
これは、細胞の成長と分裂のプロセスを非常に単純化した説明です。
- 成長を刺激する成長因子が存在している必要があります。
- 成長因子は、細胞表面の成長因子受容体に結合します。
- （成長因子の結合による）成長因子受容体の活性化は、シグナル伝達タンパク質を活性化します。信号のカスケードが続き、メッセージを細胞の核に効果的に送信します。
- シグナルが細胞の核に到達すると、核内の転写因子が転写を開始します。
- 次に、細胞周期タンパク質は、細胞周期を通じて細胞の進行に影響を与えます。
発がん遺伝子には100を超えるさまざまな機能がありますが、正常細胞を自己完結型のがん細胞に変換するいくつかの主要なタイプに分類できます。いくつかの癌遺伝子は、これらの領域の複数で機能するタンパク質を産生することに注意することが重要です。
成長因子
発がん遺伝子を有するいくつかの細胞は、それらが応答する成長因子を作る（合成する）ことにより自給自足になります。成長因子のみの増加は癌にはつながりませんが、細胞の急速な成長を引き起こし、突然変異の可能性を高めます。
例には、癌原遺伝子SISが含まれ、突然変異すると血小板由来成長因子（PDGF）の過剰産生を引き起こします。 PDGFの増加は、多くの癌、特に骨癌（骨肉腫）および1種類の脳腫瘍に見られます。
成長因子受容体
発がん遺伝子は、（成長因子が結合する）細胞表面の成長因子受容体を活性化または増加させる可能性があります。
１つの例は、乳癌細胞の表面上に有意に増加した数のＨＥＲ２タンパク質をもたらすＨＥＲ２癌遺伝子を含む。乳がんのおよそ25％で、HER2受容体は正常な乳房細胞よりも40倍から100倍多く見られます。別の例は、非小細胞肺癌の約15％に見られる上皮成長因子受容体（EGFR）です。
シグナル伝達タンパク質
他の癌遺伝子は、細胞の受容体から核へのシグナル伝達に関与するタンパク質に影響を与えます。これらの癌遺伝子の中で、rasファミリーが最も一般的であり（KRAS、HRAS、およびNRAS）、癌全体のおよそ20％に見られます。黒色腫のBRAFもこのカテゴリーに含まれます。
非受容体タンパク質キナーゼ
非受容体プロテインキナーゼは、受容体から核へと成長するシグナルを運ぶカスケードにも含まれています。
慢性骨髄性白血病に関与するよく知られた癌遺伝子は、第9染色体と第22染色体のセグメントの転座によって引き起こされるBcr-Abl遺伝子（フィラデルフィア染色体）です。この遺伝子によって生成されるタンパク質、チロシンキナーゼが継続的に生成されると、細胞が成長し、分裂するための連続的な信号になります。
転写因子
転写因子は、細胞がいつ入るか、および細胞周期をどのように進行するかを調節するタンパク質です。
例としては、一部の白血病やリンパ腫などの癌で過剰に活性化しているMyc遺伝子があります。
細胞周期制御タンパク質
細胞周期制御タンパク質は、さまざまな方法で細胞周期に影響を与えることができる発がん遺伝子の産物です。
サイクリンD1やサイクリンE1などの一部は、G1 / Sチェックポイントなどの細胞周期の特定の段階を経て進行します。
アポトーシスの調節因子
癌遺伝子はまた、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を減少させ、細胞の生存を延長させる癌タンパク質を産生する可能性があります。
一例は、細胞死（アポトーシス）を防ぐ細胞膜に関連するタンパク質を産生する癌遺伝子であるBcl-2です。
がん遺伝子とがん治療
癌遺伝子に関する研究は、いくつかの特定の治療法が一部の人にとってはうまくいかない理由を理解するだけでなく、癌のいくつかの新しい治療選択肢において重要な役割を果たしてきました。
がんとがん遺伝子中毒
がん細胞は、細胞の成長における多くのプロセスに影響を与える可能性のある多くの変異を持っている傾向がありますが、これらのがん遺伝子のいくつか（変異または損傷したがん原遺伝子）は、他のものよりもがん細胞の成長と生存に大きな役割を果たします。たとえば、乳がんに関連するがん遺伝子はいくつかありますが、がんの進行に不可欠であると思われるものはごくわずかです。これらの特定の癌遺伝子への癌の依存は、 がん遺伝子中毒。
研究者たちは、特定の癌遺伝子、つまり癌のことわざ「アキレス腱」への依存を利用して、これらの遺伝子によって産生されるタンパク質を標的とする薬物を設計しました。例は次のとおりです。
- 薬グリベック（イマチニブ） シグナルトランスデューサーablを標的とする慢性骨髄性白血病の場合
- HER2標的療法 乳がんにおいてHER-2 / neuがん遺伝子中毒の細胞を標的とする
- EGFR標的療法 肺がんにおけるEGFRがん遺伝子中毒を伴うがんの場合
- BRAF阻害剤 BRAFがん遺伝子中毒を伴う黒色腫
- Vitrakvi（larotrectinib）などの薬物 NTRK融合遺伝子によって生成されたタンパク質を阻害し、発癌遺伝子を含む多くの異なる癌に効果的であり得る
- その他の標的療法 膵臓癌のKras、食道癌のサイクリンD1、肝臓癌のサイクリンE、結腸癌のベータ-カテニンなどを標的とする薬物療法を含む
がん遺伝子と免疫療法
がん遺伝子によって生成されるタンパク質を理解することで、研究者はなぜがんのある人が他の人よりも免疫療法薬によく反応するのか、たとえばEGFR変異を含む肺がんの人がチェックポイント阻害剤に反応しにくい理由を理解するのに役立ちました。
2004年に、ある研究者は、RAS変異を持つがん細胞が、免疫応答を抑制する働きをするサイトカイン（インターロイキン-8）も産生することを発見しました。膵臓癌の大部分にはRAS変異があり、癌遺伝子による免疫応答の抑制は、免疫療法薬がこれらの癌の治療に比較的効果がなかった理由の説明に役立つと考えられています。
免疫系に悪影響を与えると思われる他の癌遺伝子には、EGFR、ベータ-カテニン、MYC、PTEN、およびBCR-ABLが含まれます。
ベリーウェルからの一言
癌原遺伝子、癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子の理解は、研究者が癌の形成と進行をもたらすプロセスと、癌遺伝子の産物の特定の効果に基づいて癌を治療する方法の両方を理解するのに役立ちます。さらなる情報が利用可能になると、これらの発見は癌を治療するためのさらなる治療につながるだけでなく、予防行動も取れるように癌が始まるプロセスを解明するのに役立つ可能性があります。