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三酸化ヒ素（別名ATO、またはトリセノックス）は、急性前骨髄球性白血病（APL）として知られている急性骨髄性白血病のサブタイプに対する抗がん治療です。この白血病のサブタイプは、急性骨髄性白血病の「M3サブタイプ」とも呼ばれます。新たに診断された低から中程度のリスクのAPL患者の治療にATOを使用した結果は非常に好都合です。これらの成功は、転移性結腸癌や脳腫瘍、多形性膠芽腫などの非白血病悪性腫瘍を含む、APL以外の多くの癌におけるATOの潜在的な使用を調査する科学的研究にも拍車をかけました。
ATOは、急性前骨髄球性白血病の治療に使用されるレチノイド剤であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）と併用されることがよくあります。レチノイド化合物は、細胞の受容体に結合して、細胞のライフサイクルに重要な作用を及ぼすことができます。 ATRAとATOの組み合わせは、新たに診断された急性前骨髄球性白血病（APL）の標準リスク患者の治療において、ATRAと化学療法より優れていることが示されています。
ATOの仕組み
ATOの作用機序は完全には解明されていません。
ヒト前骨髄球性白血病細胞の実験室研究では、ATOは細胞の外観の変化とDNAの破壊を引き起こしました。どちらもアポトーシスまたはプログラムされた細胞死として知られているプロセスを示しています。
ATOは、前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体アルファ（PML / RARアルファ）と呼ばれる、これらの前骨髄球細胞によって作られた融合タンパク質にも損傷を引き起こします。融合タンパク質は、元々別々のタンパク質をコードしていた2つ以上の遺伝子を結合することによって作成されたタンパク質です。
APLのATO
ATOは、以下のように、特定の急性前骨髄球性白血病（APL）の治療での使用が承認されています。
- ATOがオールトランスレチノイン酸またはATRAと組み合わせて使用される、新たに診断された低から中リスクのAPL。
- 再発/難治性APL、以前の治療にレチノイドと化学療法が含まれていた人々における、がん細胞の特定の遺伝的変化の存在下-t（15; 17）転座および/または前骨髄球性白血病/レチノイン酸の存在-receptor-alpha（PML / RAR-alpha）遺伝子。
プレゼンテーション時、またはAPLの初期評価および診断時の人の白血球（WBC）カウントは、これらのAPLリスクグループを作成するためによく使用され、以下のカテゴリが使用されます。
- 低リスクまたは中リスクのAPL =初期WBCカウント≤10,000/ microL;
- 高リスクAPL =初期WBCカウント> 10,000 / microL。
17歳までの子供におけるATOの安全性と有効性は確立されていません。 5歳未満の子供に関するデータはなく、データは年長の子供に限られています。1つの分析では、18歳未満（5〜16歳の範囲）の7人の患者が推奨用量0.15 mg / ATOで治療されましたkg /日、5人の患者が完全な応答を達成しました。
ATOに対する他のAMLサブタイプの反応率は検討されていません。 ATOを使用した研究が進行中であり、将来的には、がんの治療におけるこの薬剤のさまざまな追加のアプリケーションが存在する可能性があります。
誘導療法としてのATO + ATRA
APLの治療は、他の種類のAMLの治療とは異なります。誘導と呼ばれる治療の最初のステップは寛解をもたらすことを目的とし、APLの異常細胞である前骨髄球をより正常な細胞に成長させることを伴います。
オールトランスレチノイン酸、またはATRAは、悪性の前骨髄球を好中球に成熟させるため、誘導にしばしば使用される非化学療法薬です。これはビタミンAに関連する化合物です。ただし、ATRAだけでは通常、寛解を誘発するのに十分ではありません。つまり、ATRAだけでの寛解は短期間で、数か月しか続かない傾向があります。
したがって、通常ATRAは他の薬剤と併用され、APL患者の寛解を誘導します。アントラサイクリンベースの化学療法と組み合わせたATRAは、最も広範な臨床経験と最大量のデータがある標準的な治療法です。
ただし、標準のアントラサイクリンベースの化学療法の代わりに、ATRA（利用可能な場合）とATRAを併用することにはかなりの関心があります。当初、これはアントラサイクリンベースの化学療法に耐えられなかった人々のためのオプションと見なされていました。ただし、最近の臨床試験データでは、ATRAとATOの組み合わせにより、ATRAと適切な患者タイプの化学療法を組み合わせた標準的なレジメンと同じかそれより優れた結果が得られる可能性があることが示唆されています。
ATRA + ATOデータのほとんどは、人々が低リスクのAPLと中程度のリスクのAPLを持っていた研究から得られたものです。ハイリスクAPL患者におけるATRA + ATOとATRA +化学療法との比較について入手できる情報は少ない。
地固め療法
他のタイプのAMLと同様に、APL患者は、最初の導入レジメンが完了した後も、追加の治療を受け続け、この後期治療は地固め療法として知られています。
使用される特定の薬物療法は、一部には導入療法として行われた治療に依存します。地固め療法の例は次のとおりです。
- 数サイクルのアントラサイクリン+ ATRA（異なるアントラサイクリンは異なるサイクルで使用される場合があります）
- アントラサイクリン+シタラビン少なくとも2サイクル
- 約75日間で2サイクルのATO、次に2サイクルのATRA +アントラサイクリン
- ATRAプラスATO、数サイクル
メンテナンス療法
APLの一部の患者では、地固めの後に、少なくとも1年間のATRAによる維持療法が続く場合があります。時には、低用量の化学療法薬6-メルカプトプリン（6-MP）とメトトレキサートも投与されます。
他の疾患部位に対するATO-予備研究
APLの治療におけるATOの成功は、他の悪性腫瘍の治療におけるATOの潜在的な役割への科学的関心を刺激しています。
多くの場合、研究は非常に予備的なものであり、「試験管と動物の研究」に限定されることもありますが、ATOがこのようにさまざまな疾患の部位や設定で調査されているという事実自体が注目に値します。
これらのさまざまな研究方向の例を以下に示します。
結腸癌からの肺転移
養子T細胞療法は、免疫系ががんや他の疾患と戦うのを助けるために使用される治療法です。 T細胞は患者から収集され、実験室で増殖して免疫系の反応が成功する確率を最大化し、その後、がんと闘うために患者に戻されます。
に出版された王と同僚による動物研究では 腫瘍標的、細胞傷害性T細胞と組み合わせたATOは、大腸癌の肺転移モデルにおいて相乗効果と生存期間の延長をもたらしました。 Wang氏と研究者らは、養子T細胞療法の成功はしばしば制御性T細胞の減少が原因であり、ATOはこれらの細胞を枯渇させることによってプラスの効果をもたらす可能性があると指摘しました。
肝癌からの肺転移
APLにおけるATOの成功を考えると、研究者たちはATOが肝癌に同様の効果をもたらすかどうか疑問に思いました。 Luらの報告によると、ATOの注入は肝癌の腫瘍増殖を阻害することが示されている。
さらに、ATOは、関連するがんの痛みを伴う肝がんからの肺転移の治療に効果的な薬であると報告されています。 Luらは、ATOがRhoCと呼ばれるタンパク質を阻害することで肝癌細胞の浸潤と転移を阻害できること、およびRhoCとその「いとこ分子」であるエズリンがATOの抗腫瘍機能に関与している可能性があることを研究が示していることを指摘しました。
したがって、彼らはATOによる転移性肝癌細胞の抑制のメカニズムを研究することを目的とした。彼らは、ATO治療前後のエズリンの発現パターンを観察のウィンドウとして使用し、ATO治療が肝癌におけるエズリンの発現を大幅にダウンレギュレートできることを発見しました。
多形性膠芽腫
多形神経膠芽腫（GBM）は、急速に成長する攻撃的な脳腫瘍です。これはテッドケネディの命を奪った種類の癌で、ジョンマケイン上院議員が2017年に診断されたものです。
三酸化ヒ素は、臨床的に安全な用量（1〜2μM）で、GBMを含む多種多様な固形腫瘍の増殖を抑制しますが、後退させないことが報告されています。吉村らは、低濃度（2μM）の三酸化ヒ素がGBM細胞の分化を誘導し、マウスの研究で他の抗癌治療と組み合わせて使用すると、他の抗癌治療の効果を高める可能性があることを指摘しました。将来のGBM療法のため。
骨肉腫
骨肉腫は一般的な骨癌であり、治癒率は過去25〜30年間あまり変化していません。
オートファジーと呼ばれるプロセスは、細胞のリソソームがタンパク質の凝集体と損傷した細胞小器官を分解して排除し、本質的にゴミを取り出して細胞の細胞質をきれいに保つことを指します。
オートファジー変調は骨肉腫の潜在的な治療戦略と考えられており、以前の研究では、ATOが有意な抗発癌活性を示すことが示されました。
Wuらは最近、ATOが実験的なヒト骨肉腫細胞（細胞株MG-63）のオートファジー活動を増加させることを示した。興味深いことに、オートファジーの遮断（薬物または遺伝子工学を使用） 減少した ATO誘発細胞死、ATOがMG-63細胞のオートファジー細胞死を誘発することを示唆しています。
Wu氏と同僚は次のように結論づけています。本研究は、骨肉腫におけるATO治療の新しい抗腫瘍メカニズムを提供します。」
ベリーウェルからの一言
過去30年間で、APLは致命的な病気から治癒可能な病気へと変化しました。 ATRA、化学療法、そして最近ではATOによる治療戦略は、これらの進歩に役立つと考えられています。
しかし、これらの進歩により、依然として「未解決の領域」がいくつかあります。ここでは、ATOとATRAの長期データが報告されているが、ATOの長期的な安全性と有効性をここで検討できます。 ATRA / ATOの時代に推奨される維持療法は、まだ解決されていない別の領域かもしれません。
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